[发明专利]放射性标记的大麻素受体2配体

说明书

本发明涉及式(I)的化合物，其中R¹、R²和R³如说明书中和权利要求书中所定义。所述式(I)的化合物可以用作放射性标记配体。

本发明涉及一种放射性标记的大麻素受体2配体。

本发明特别涉及一种式(I)的化合物

其中

R¹和R²同时都是乙基；并且

R³是3-氟丙基；

条件是，R¹、R²和R³中的至少一个包含至少一种放射性核素；

或其药用盐。

大麻素受体是一类细胞膜受体，属于G蛋白-偶联受体超家族。目前存在两种已知亚型，称为大麻素受体1(CB1)和大麻素受体2(CB2)。CB1受体具有宽范围的表达。其主要表达在中枢神经(即杏仁核小脑，海马体)系统中并且在外周中以较少量表达。由CNR2基因编码的CB2主要在免疫系统的细胞，如巨噬细胞、B-和T-细胞上(Ashton，J.C.等CurrNeuropharmacol 2007，5(2)，73-80；Miller，A.M.等Br J Pharmacol 2008，153(2)，299-308；Centonze，D.，等Curr Pharm Des 2008，14(23)，2370-42)，和在胃肠系统中(Wright，K.L.等Br J Pharmacol 2008，153(2)，263-70)外周表达。CB2受体还存在于脑中，其中它主要发现于小胶质细胞而非神经元上(Cabral，G.A.等Br J Pharmacol 2008，153(2)，240-51)。

在过去十年对CB2受体激动剂的兴趣稳步上升(目前30-40件专利申请/年)，这是由于以下事实所致，即早期化合物中的多种已显示在大量人类疾病的临床前模型中具有有益作用，这些疾病包括慢性疼痛(Beltramo，M.Mini Rev Med Chem 2009，9(1)，11-25)、动脉粥样硬化(Mach，F.等J Neuroendocrinol 2008，20 Suppl 1，53-7)、骨量调节(Bab，I.等Br J Pharmacol 2008，153(2)，182-8)、神经性炎症(Cabral，G.A.等J Leukoc Biol 2005，78(6)，1192-7)、缺血/再灌注损伤(Pacher，P.等Br J Pharmacol 2008，153(2)，252-62)、系统性纤维化(Akhmetshina，A.等Artritis Rheum 2009，60(4)，1129-36；Garcia-Gonzalez，E.等Rheumatology(Oxford)2009，48(9)，1050-6)和肝纤维化(Julien，B.等Gastroenterology 2005，128(3)，742-55；Munoz-Luque，J.等J Pharmacol Exp Ther2008，324(2)，475-83)。

缺血/再灌注(I/R)损伤是在病症如卒中、心肌梗死、心肺分流术(cardiopulmonary bypass)及其他血管外科手术和器官移植中发生的组织损伤的主要原因，以及使得多种病因学的循环性休克的过程复杂化的终末器官损伤的主要机制。所有这些病症的特征在于正常血压供应破坏，这导致不足的组织氧合。再氧合例如再灌注是用于恢复正常组织氧合的终极治疗。然而，来自血液的氧和营养的缺乏产生其中循环恢复导致进一步组织损伤的病况。再灌注损伤的损害部分地是由于受损组织的炎性反应。由新回血携带至该区域的白血球响应于组织损伤而释放许多炎性因子如白介素以及自由基。恢复的血流在细胞内重新引入氧，其损害细胞蛋白、DNA和质膜。