[发明专利]化合物的晶型

说明书

本发明属于药学领域，提供了化合物(S)‑4‑氨基‑6‑((1‑(3‑氯‑6‑苯基咪唑并[1,2‑b]哒嗪‑7‑基)乙基)氨基)嘧啶‑5‑甲腈的晶型、溶剂合物及其晶型、其药物组合物，及其制备方法和应用。

技术领域

本发明属于药学领域，提供了化合物(S)-4-氨基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈的新晶型、溶剂合物及其晶型，及其药物组合物，及其制备方法和应用。

背景技术

PI₃K(磷脂酰肌醇-3-激酶)是一个脂质激酶家族，其介导的信号通路异常在多种恶性肿瘤的发生、发展中具有重要作用。在癌症细胞中已经发现PI₃K/AKT信号通路的失调和过度活跃。其中PI₃Kδ也参与哺乳动物的免疫系统功能，包括B细胞、T细胞、肥大细胞、树突细胞、嗜中性粒细胞、NK细胞和单核/巨噬细胞的信号传导。研究表明，抑制PI₃K、包括选择性抑制PI₃Kδ的活性可以用来治疗自身免疫性疾病或炎症性疾病如：系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多发性硬化、变应性鼻炎、慢性阻塞性肺病、银屑病和哮喘。抑制PI₃K、包括选择性抑制PI₃Kδ的活性也可以用来治疗癌症、特别是血液系统恶性肿瘤如：淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤。

本发明相关化合物(S)-4-氨基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈，其化学结构见式A，具有有效抑制PI₃K、特别是抑制PI₃Kδ活性的作用。因此，可用于对抑制PI₃K活性有响应的疾病的治疗，例如自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症的治疗。

化合物能够以两种或两种以上晶体结构存在的现象称为多晶型现象。很多化合物能够以多种晶体形态存在，也可以以无定形的固体形式存在。但是，在发现一种化合物的多晶型现象之前，很难预知(1)特定的化合物是否存在多晶型现象；(2)如何制得这些未知的多晶型；(3)这些多晶型的性质会是怎样的，例如稳定性。参见J.BernsteinPolymorphismin Molecular Crystals,Oxford University Press,(2002)。

由于固体的特性取决于结构和化合物本身的性质，因此，化合物的不同固体形式经常表现出不同的物理和化学性质以及不同的生物药剂学性质。化学性质的差异可以通过多种分析技术手段来测定、分析和比较，而这些差异最终可以用来区分这些存在的不同固体形态。物理性质如溶解度和生物药剂学性质如生物利用度的差异在描述药物化合物的固体形态时也很重要。同样地，在药物化合物，例如式A化合物的开发中，药物化合物的新晶型和无定型形态也很重要。

专利申请WO2016045591A1揭示了化合物(S)-4-氨基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈及其制备方法。

发明内容

概述

经过大量探索研究，我们发现式A化合物(S)-4-氨基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈可以存在不同结晶型(即多晶型)，并可以与某些溶剂形成溶剂合物。我们对式A化合物的多晶型进行了大量研究，确定并制备得到了符合药用需求的结晶型。基于这些研究，本发明提供了式A化合物的多种晶型、其溶剂合物及其晶型，它们分别指定为晶型I、晶型IV、晶型V、晶型VI和晶型VIII。

一方面，本发明提供了式A化合物或其溶剂合物的多晶型，其具有结晶性好、无吸湿性和稳定性好的特性。

首先，本发明提供了(S)-4-氨基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈的I型晶体，即式A化合物的晶型I。