[发明专利]小分子治疗剂化合物的组合物

说明书

描述了包含小分子治疗剂和有机酸化合物的组合物。所述小分子治疗剂(i)在室温具有小于约1.0g/L的水溶解度并且(ii)为碱。所述有机酸为(i)在室温具有0.1‑10或小于约20g/L的水溶解度、(ii)具有小于500克/摩尔的摩尔质量和/或(iii)当在其使用环境水合时维持该组合物的pH在3.0‑6.5之间至少约30天的有机酸。所述有机酸，特别是当其以化学计量过量存在于组合物中时，改善高了小分子治疗剂的溶解性，从而提供在持续的时间期间内输送所述治疗剂的组合物。

相关申请的交叉引用

本申请要求享有2018年2月27日提交的美国申请号62/636,122的权益，通过引用将其并入本说明书。

技术领域

本说明书中所述的主题涉及小分子治疗剂的组合物和制剂，并且涉及包含该组合物和制剂的药物输送装置，其用于受控、持续输送所述的小分子治疗剂。

背景

多类重要的小分子药物在中性pH下显示差的水溶解度。尽管该特性可能通过跨膜扩散有利于组织渗透，特别是对于靶向中枢神经系统的药物，但它使依赖被动扩散作为主要药物释放机制的可注射或可植入的持续输送系统的开发复杂化。例如，水溶性极大降低的疏水性药物可能无法产生足以促使从包含药物水混悬剂的储库中充分流出的跨膜或多孔隔壁的浓度梯度。许多不溶性药物为弱的有机碱(即，包括至少一个官能团的分子，例如，伯胺、仲胺或叔胺；苯胺、脒或胍；或含氮杂环，例如吡啶、喹啉、咪唑、噻唑、三唑或四唑)，并且在质子化时它们的水溶性改善；即当它们转化为盐时。许多靶向中枢神经系统的药物都属于此类，包括抗精神病药(例如，利培酮、帕潘立酮、奥氮平和氟哌啶醇)、抗抑郁药(例如，西酞普兰、依他普仑和丁螺环酮)、阿片类激动剂和拮抗剂(例如，丁丙诺啡、纳洛酮、纳曲酮和4-苯基哌啶类，例如芬太尼和麦啶)；抗偏头痛药(例如，利扎曲坦，那拉曲坦，舒马曲坦和佐米曲坦)；止吐药(例如，格拉司琼，昂丹司琼和其他5-羟色胺受体拮抗剂)；抗惊厥药(例如，吡仑帕奈)；多巴胺能抗震颤麻痹药(例如，普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀、卡麦角林和溴隐亭)；乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如，利凡斯的明和多奈哌齐)；骨骼肌松弛药(例如，替扎尼定和环苯扎林)；烟碱激动剂或部分激动剂(例如，伐尼克兰)和VMAT2抑制剂(例如，丁苯那嗪和氘代丁苯那嗪)。靶向中枢神经系统外部的受体、细胞或组织的疏水性碱药物的实例包括α阻滞剂(例如，哌唑嗪)、心脏正性肌力药(例如，多巴酚丁胺)、抗疟药(例如，伯氨喹和甲氟喹)、芳香酶抑制剂(例如，阿那曲唑和来曲唑)、抗雌激素药(例如，他莫昔芬和雷洛昔芬)、磷酸二酯酶抑制剂(例如，伐地那非)和免疫调节剂(例如，芬戈莫德)。

尽管在这类药物与规范酸之间形成的盐可能在水中具有改善的溶解度，但是它们不稳定并且在接近或超过质子化药物的pKa(典型地大于7)的pH值易于水解。该过程使得通过植入物或储库的扩散介导的药物输送(即，一种缺乏调节释放的主动泵送机制或复杂半透膜结构的输送机制)复杂化，因为必须将药物从制剂中外流与缓冲物质从生理流体中恒定内流相耦合。需要解决这些和其他与作为弱有机碱的小分子治疗剂的持续和受控输送有关的复杂问题的组合物和装置。

简要概述

下面所述和举例说明的以下方面及其实施方案意在示例和说明，而不限制范围。

在一方面，组合物，其包含与化学计量过量的有机酸化合物组合的小分子治疗剂，该治疗剂(i)在25℃具有小于约1g/L的水溶解度且(ii)为弱碱(即，具有在6和9之间的pKa的共轭酸)，所述的有机酸化合物(i)在室温具有小于约20g/L的水溶解度、(ii)在其使用环境中维持混悬剂在3-6.5之间的pH至少约30天的期限和(iii)具有小于或等于500克/摩尔的分子量。