[发明专利]用于识别扰动因子与皮肤病症相关基因之间的关联的系统和方法

说明书

本发明公开了一种经改进的关联性映射方法，所述方法用于识别与实例相关联的潜在护肤剂和与皮肤色素沉着过度病症相关联的基因之间的关联。所述系统包括其上存储有多个实例的非暂态计算机可读介质，以及与皮肤病症相关联的偏向基因表达标记。所述偏向病症标记是通过基准标记过滤非偏向病症标记来构建的。

技术领域

本公开总体上涉及使用偏向关联性映射技术来识别潜在护肤剂的系统和方法。更具体地，本公开涉及通过用来自基准材料的基因表达标记数据来使转录基因选择偏向，从而提高用于识别潜在护肤剂的关联性映射技术的准确性。

背景技术

皮肤病症包括在发展中国家治疗的一些最常见的美容疾病，这已经形成数十亿美元的美容护肤行业。通常治疗的皮肤病症包括：细纹和/或皱纹，色素沉着过度，不均匀的皮肤色调，灰黄，暗沉，发红，阻隔性较差(例如，由于一层或多层皮肤变薄、弹性降低和/或回弹性降低)，毛孔粗大，油腻、发亮和/或暗沉的外观，粉刺，干燥，发痒，片状皮肤，以及剥落或脱屑不良。不同的皮肤病症与多种多样的触发因素、生物学机制、环境因素和临床表现相关联，这使得识别合适的活性剂和治疗方法的研究复杂化。例如，皮肤色素产生和分布的紊乱可以根据紫外线辐射暴露的强度和持续时间、生活方式习惯、实足年龄、内分泌功能和疾病状态而发生。

尽管进行美容治疗的皮肤病症普遍存在，并且为识别其原因开展了广泛的研究工作，但造成许多皮肤病症的潜在机制仍不清楚。特定病症的发病机理是多因素的并不罕见，并且与皮肤病症相关联的复杂病因可以受到每种病症独特的遗传因素和环境因素的组合的影响。因此，在本领域中持续需要能够帮助识别用于治疗特定皮肤病症的活性物质的系统和方法。

最近，已发现一种称为关联性映射或″CMap″的技术是用于识别新护肤活性物质的有用的高通量筛选工具。CMap是一种计算机模拟的假设生成和测试工具，用于将基因调节与活性剂联系起来。2000年，随着T.R.Hughes等人发表的开创性论文(″FunctionalDiscovery via a Compendium of Expression Profiles″Cell 102，109-126(2000))，此后不久由Justin Lamb等人发起的关联性映射项目(″Connectivity Map：Gene ExpressionSignatures to Connect Small Molecules，Genes，and Disease，″Science，第313卷，2006)，率先提出了以下一般概念：即，可以准确地确定先前未表征的基因的功能性，并且可以通过映射在经药物治疗的细胞的基因表达谱数据库中的联系来识别药物试剂的潜在靶标。

美国专利号9,434,993和美国专利公布号2015/0292018、2013/0261007、2013/0259816、2013/0261006、2013/0261024A1和2017/0343534公开了使用CMap来识别用于治疗与不健康的角质组织相关联的各种病症的潜在活性物质的系统和方法的示例。用于识别潜在护肤剂的CMap技术通常依赖于使用通过基于统计模型从基因表达谱中选择代表性基因而生成的转录基因表达数据。基因表达标记可以使用从其中存在皮肤病症(例如，色素沉着过度斑点)的皮肤活检样本或其他皮肤组织样本获得的信使RNA(″mRNA″)表达谱来生成。这通常称为″病症标记″。作为替代，基因表达标记可以使用来自用一种或多种基准活性物质(即，已知在受试细胞中引起特定效应的活性物质)处理的细胞的mRNA表达谱来生成。这通常称为″基准标记″。

使用病症或基准基因表达标记，使用者可以查询已经用于处理代表性细胞系的材料文库，并测量所得的mRNA表达谱。活性物质及其对应的谱在CMap数据库中表示为CMap实例。测试试剂逆转皮肤病症的有效性或测试试剂的作用与基准的相似性按其CMap分数进行排名，这些CMap分数是通过检查测试试剂对标记中的基因的调节方式来计算的。如果参考标记来自病症标记，则需要与该标记具有相反相关性分数的材料(即，逆转与感兴趣的皮肤病症相关联的转录变化的材料)。如果参考标记来自基准标记，则需要与参考标记具有最高正相关性的材料，因为使用者正在沿着与基准相同的方向寻找活性。