[发明专利]作为片剂崩解剂的聚(甲基)丙烯酸米花状聚合物

说明书

粉末形式的、交联的、水不溶性的、低溶胀的聚丙烯酸化物作为固体药物剂型的崩解剂的用途。

本发明涉及水不溶性、非溶胀性聚(甲基)丙烯酸米花状聚合物作为药物片剂的崩解剂的用途。

丙烯酸米花状聚合物本身是已知的，参见J.W.Breitenbach等，“DieMakromolekulare Chemie”[大分子化学]，175，2597-2604(1974)或J.W.Breitenbach，“Makromolekulare Chemie”[大分子化学]，177，2787-2792(1976)，然而没有描述其用途。

EP-A 177812描述了通过使用获自N-乙烯基-2-吡咯烷酮的米花状聚合物作为种子材料在固定床中聚合而制备基于羧酸及其衍生物如丙烯酸衍生物的米花状聚合物。意欲将该类聚合物用作吸附剂或植物保护剂的配制助剂，其中特别描述了单宁的吸附。

长久以来为人所知的是使用崩解剂来改善片剂的崩解和溶解速率。

已证明可用于该目的崩解剂是交联聚乙烯基吡咯烷酮，也称为PVP或交联聚维酮，例如如US6677417所述。这是米花状聚合物。交联聚维酮具有优异的崩解剂性能，但价格昂贵。

更廉价的市售崩解剂例如为交联羧甲基纤维素钠，其是交联羧甲基淀粉的钠盐，或淀粉乙醇酸钠，然而其崩解效果不如交聚维酮明显。

阳离子交换树脂型的交联聚丙烯酸作为崩解剂的用途也是已知的。该类树脂由药典也已知为波拉克林钾NF。该种市售产品的一个实例为Dow Chemicals的Amberlite TMIRP 88，其基于用二乙烯基苯交联的甲基丙烯酸。此处，将崩解剂作用描述为与水合有关的溶胀行为。然而，该波拉克林树脂的水悬浮液具有相对高的pH值，这意味着它们对水解敏感的活性化合物的适用性低。

关于淀粉衍生物或波拉克林树脂作为崩解剂的用途，也参见K.A.Khan和C.T.Rhodes，J.of Pharmaceutical Sciences，第64卷，第3期，447-451(1975)。

EP-A 1035196、EP-A 1314776和EP-A 972825公开了交联聚丙烯酸化物及其作为崩解剂用于丸粒配制剂的用途，其中交联聚丙烯酸化物的胶凝时间预期为30秒或更短。然而，以如此快的速度进行胶凝的交联聚丙烯酸化物在片剂的崩解时间方面是不利的。

本发明的目的是寻找一种片剂崩解剂，其具有与交联聚维酮相当的效力的崩解效果，但可更廉价地获得，具有比相当廉价的产品如淀粉衍生物更好的崩解效果，并且还可用于水解敏感性药物物质。

因此，已发现了水不溶性、低溶胀的聚丙烯酸化物作为崩解剂用于药物剂型，尤其是片剂的用途。对于本发明的目的，“聚丙烯酸化物”是指基于丙烯酸或甲基丙烯酸或其混合物的聚合物。

聚丙烯酸化物也可包含至多20重量％的共聚单体结构单元。共聚单体可选自甲基丙烯酸酯，例如丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟乙酯和丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯和丙烯酸2-乙基己酯。

特别优选由纯丙烯酸或甲基丙烯酸获得的聚合物。

在本发明的上下文中，“水不溶性”意指在20℃和标准压力下小于1％(m/m)的聚合物可溶于水中。在本发明的上下文中，“低溶胀”意指与十六烷中的粒度变化相比，水中的聚合物粒度的百分比变化小于50％。聚合物粒度的百分比变化可根据ISO 13320:2009测定，如下文更详细地描述。

本发明所用的聚丙烯酸化物是米花状聚合物。

此外，本发明所用的聚合物缓慢地进行胶凝。“缓慢”意指胶凝时间至少大于30秒。胶凝时间可如现有技术中已知的那样进行。这包括测定直至由搅拌引起的测试液体中的涡流不再可见时的时间。所用的测试液体是0.9重量％氯化钠溶液。