[发明专利]肽及其应用

说明书

肽包含通式(I)表示的氨基酸序列，具有向消化系统的癌细胞或癌组织的高度积聚性。(通式(I)中，X¹¹为由以下的(a)或(b)的氨基酸序列组成的肽残基；(a)序列号1～3中任一者表示的氨基酸序列；(b)包含在序列号1～3中任一者表示的氨基酸序列中缺失、取代或添加1个或2个氨基酸而得的序列的氨基酸序列；Y¹¹为由氨基酸数目为1个以上且10个以下的氨基酸残基组成的肽接头，且所述氨基酸残基各自独立地为甘氨酸残基、脯氨酸残基、丝氨酸残基、半胱氨酸残基或赖氨酸残基；X¹²为由所述(a)或所述(b)的氨基酸序列组成的肽残基、或者它们的逆反型肽残基。n11为1以上且9以下的整数。)[数式1]X¹¹―(Y¹¹―X¹²)_n11(I)。

技术领域

本发明涉及肽及其应用。具体而言，本发明涉及具有向消化系统的癌细胞或癌组织的高度积聚性的肽、编码所述肽的核酸、含有所述肽的肽-药物-偶联物、含有所述肽-药物-偶联物的药物组合物、包含所述肽的标记肽、含有所述标记肽的成像组合物、以及具有所述核酸的载体、肽-药物-偶联物表达载体、及标记肽表达载体。本申请基于2018年5月2日于日本提交的日本特愿2018-088811号主张优先权，其内容并入本说明书中。

背景技术

胰腺癌(浸润性胰腺导管癌)的平均生存时间为诊断后约6个月左右，是恶性肿瘤中最难治疗的癌。根据厚生劳动省发表的人口动态统计，每年因胰腺癌死亡的人数逐年增加，平成28年(2016年)的统计为33475人。另外，胰腺癌导致的死亡占所有癌症致死的9％，仅次于肺癌、大肠癌和胃癌，位居第四。根据全国胰腺癌登记调查报告(2007年度)，胰腺癌的可切除病例占全部病例的约40％，并且切除病例的3年生存率低至23.2％。

作为胰腺癌治疗困难的原因，由于自觉症状少，早期发现困难，多数病例在发现时已经是不具备手术指征或限于姑息性手术的进行癌症的状态。另外，作为治疗困难的其他原因，可举出：浸润性胰腺导管癌的组织结构是背景伴有强纤维化的硬癌(scirrhouscarcinoma)；胰腺癌细胞本身是增殖能力、耐药能力高、生物学上恶性程度高的癌细胞；以及，胰腺癌具有自早期起容易浸润或转移的性质；等等。伴有高度纤维化的胰腺癌的特征性间质是阻碍抗癌剂向癌细胞充分渗透的屏障，结合上述列举的问题，目前尚不存在大幅度改善这种状态的有效抗癌剂，期待将来的开发。

另外，在利用肽作为生物材料的医学领域的动向中，Tat、细胞穿膜肽(Penetratin)、poly-arginin等细胞膜穿透性(细胞吸收性)肽一直备受关注。然而，这些肽不区分正常细胞或正常组织和肿瘤细胞或肿瘤组织而被广泛且非选择性地吸收。因此，由于会引起严重的副作用，而难以应用于要求靶向选择性药物运输的、以实体癌为代表的患者恶性肿瘤的治疗DDS(药物递送系统)工具。尤其在全世界的实验体系中通用的Tat等细胞膜穿透性(细胞吸收性)肽具有会在肝脏引起积聚的性质是已知的(例如，参见非专利文献1)。

与此相对，环状RGD是唯一被医药化的肽。环状RGD以αvβ3整合素作为靶标(据报道，αvβ3整合素在构成新生血管或现存血管的血管内皮细胞(及一部分肿瘤细胞)中高水平表达)，并在血管通透性亢进中起作用，可期待基于增强EPR(高通透性和滞留，enhancedpermeability and retention)效应(介由血管的物质扩散效果)的药物运输作用。因此，环状RGD不仅以单剂形式，也以与其他医药同时联用的形式而作为成像剂或DDS剂应用(例如，参见专利文献1)。但是，环状RGD对癌细胞自身的渗透性及作用很低，仅以介由血管的药剂扩散效果为主，是高度依赖于肿瘤组织的结构(血管的发育及分布)的体系。由于这些原因，以基于直接杀伤癌细胞自身来进行抗癌治疗为目的时，无法期待充分的效果。

为了解决上述问题，本申请的发明人迄今为止已开发了直接作用于胰腺癌细胞或胰腺癌组织、通过高度移向(shift)的吸收性而直接作用于肿瘤(被肿瘤吸收)的肽(例如，参见专利文献2)。