[发明专利]新表位疫苗及免疫刺激组合物及方法

说明书

通过使用多种化合物及组合物的协同治疗方案来治疗癌症，所述协同治疗方案采用初免‑加强接种、结合免疫调节治疗以及使免疫应答偏向Th1图谱。

本申请要求我们于2018年4月23日提交的序列号为62/661,298的共同待决的美国临时专利申请的优先权，其全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明的领域为癌症疗法的组合物及方法，尤其是涉及以协同方式利用疫苗及免疫调节剂的癌症免疫疗法的方案及组合物。

背景技术

背景描述包括可用于理解本发明的信息。并不承认本文提供的任何信息是现有技术或与当前要求保护的发明相关，也不承认具体地或隐含地提到的任何出版物是现有技术。

本文中的所有出版物和专利申请都通过引用并入，其程度如同每个单独的出版物或专利申请被具体地且单独地指明通过引用并入一样。在并入的参考文献中的术语的定义或用法与本文提供的该术语的定义不一致或相反时，适用本文提供的该术语的定义，而不适用该术语在该参考文献中的定义。

免疫系统被描述为在癌症中发挥双重作用，因为它可以通过检测及消除肿瘤细胞来预防癌症发展，还因为它可以通过筛选逃避免疫破坏的肿瘤细胞来促进癌症进展。免疫系统在癌症中的这种矛盾作用也称为癌症免疫编辑(参见例如，Science[科学].2011；331:1565-70)。癌细胞经常使用各种机制来逃避免疫细胞的识别与破坏。例如，癌细胞可以通过募集调节性T细胞(Treg)、髓源性抑制细胞(MDSC)及免疫抑制性巨噬细胞(M2巨噬细胞)来调节肿瘤微环境(TME)。癌细胞还可以通过下调某些MHC(主要组织相容性复合物)分子的表达来逃避免疫系统，这些分子典型地被认为是T细胞识别肿瘤相关抗原(TAA)所必需的。更进一步地，癌细胞可以分泌免疫抑制性细胞因子(例如，TGF-β、IL-8)以建立更具免疫抑制性的环境。

为了克服肿瘤的免疫逃避中的至少一些下调功能，已经测试了各种药剂并取得了不同程度的成功。例如，可以施用免疫刺激剂以增加对特定肿瘤抗原的免疫应答。在其他免疫刺激剂中，经常使用某些细胞因子及衍生物，包括IL-2、IL-12或IL-15，及其嵌合形式，诸如ALT-803(参见例如，Altor BioScience Corporation[阿尔托生物科学有限公司],佛罗里达州米拉马市北商业大道2810号,邮编33025；ALT-803资料页)或NHS-IL-12(参见例如，Oncotarget[肿瘤靶标]2014,第5卷,第7期,1869-1884)。虽然增加了免疫应答中的一些参数，但尚未证明这些化合物本身的施用在根除肿瘤方面具有治疗效果。在又另一种已知方法中，各种检查点抑制剂已经用于治疗癌症，并且在某些情况下产生了显著的结果。然而，与细胞因子类型免疫刺激剂一样，难以实现一致性应答，尤其是在跨不同类型的癌症的情况下。在其他已知方法中，已经使用肿瘤疫苗产生针对肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原的免疫应答。在一些情况下，再次观察到显著的免疫应答。然而，用疫苗组合物进行的免疫刺激仍然经常与肿瘤中免疫应答的抑制相关。为了改善免疫应答并减少免疫抑制，已经描述了定时免疫疗法(timed immunotherapy)以解决免疫编辑，如WO 2018005973中教导的。这种协同疗法有利地解决了各种角度的免疫逃逸。然而，这种疗法通常是漫长的并且需要多种治疗剂及复杂的治疗方案。

因此，仍然需要提供改善癌症免疫疗法的治疗组合物及方法，尤其是使用最少量的治疗剂在概念上简单且有效的疗法。

发明内容

本发明的主题涉及癌症免疫疗法的各种组合物及方法，其中对患者施用各种药物组合物以引发治疗有效的应答。最优选地，此类方法包括具有同时并重叠的免疫刺激与检查点抑制方案的癌症疫苗的初免/加强施用。进一步优选的是，通过施用触发免疫应答的Th1偏向的药物进一步修饰/增强如此产生的免疫应答。