[发明专利]基于多种物理属性的独立或多变量分析来预测生物反应器产物产量

说明书

在一个方面中，提供了一种用于近似生物反应器中的产物产量的计算机实现的方法。该方法包括：提供在基质中含有活细胞的生物反应器，该生物反应器用于在一时间段内培养在制造工艺期间来源于细胞的产物或细胞的产物；提供两个或更多个传感器，用于在该时间段期间测量基质的相应的两种或更多种不同物理属性；在处理器处接收来自两个或更多个传感器的传感器数据；以及通过独立考虑两种或更多种不同物理属性的传感器数据或者通过多变量考虑两种或更多种不同物理属性的传感器数据，基于将传感器数据与产物产量相关联的预定的或递归的算法，经由处理器确定产物的近似量。

先前申请的交叉引用

本申请要求2018年5月1日提交的并且标题为“PREDICTING BIOREACTOR PRODUCTPRODUCTION BASED ON INDEPENDENT OR MULTIVARIATE ANALYSIS OF MULTIPLE PHYSICALATTRIBUTES”的美国临时专利申请第62/665,155号的优先权，其内容通过引用以其整体并入本文。

本说明书的领域

本说明书涉及生物反应器中治疗性细胞技术的制造工艺。特别地，本说明书涉及存活细胞生物量的多变量预测性模型。

本说明书的背景

生物反应器在细胞和细胞产物的培养中具有悠久的历史。在其最简单的形式中，生物反应器是含有活细胞和基质的容器，这些细胞和基质随着时间的推移被转化为产物。产物可以是细胞内或细胞外的，或者在治疗性细胞技术的情况下，可以是细胞本身。生物反应器可以包括传感器技术，其被设计成测量培养基基质内的单一条件或多个条件。传统上，这些测量的条件可以包括(但不限于)：温度、pH、溶解氧(DO)、还原氧化(氧化还原)电势、搅动、气流(进出)、压力和容器重量。传感器技术的进步已经扩大了分析的范围，可能包括(但不限于)：NIR、FTIR、拉曼光谱、光学、固定化酶联代谢物测量、雷达、电导率、折射分析法等。

在全封闭的、过程控制的生物反应器中培养治疗性细胞技术是一项新的制造努力，截至2017年，在市场上只有两种自体产物：诺华的Kymriah和吉利德的Yescarta。然而，存在许多处于开发中的候选物。在制造生物反应器平台中，各种传感器技术的选择和使用将根据成本、再现性、可靠性、易用性和安全性而变化。

在现有的生物反应器系统的情况下，采用物理侵入性程序来确定细胞生物量的产量是否在增加或者以其他方式是否符合预期：要求经授权的实验室人员穿上适当的防护装备(例如，其可以包括手套和罩袍或全密封体服)，从生物反应器中提取培养基基质的一个或更多个等分试样，并且然后分析基质内容物以确定细胞计数以及其他变量。这种确定细胞生物量产量的方法具有某些缺点，包括：1)去除培养基基质的等分试样相当于去除否则可能已经用于治疗性应用的细胞；2)样品的物理去除引入了污染的风险(这可能导致批次的破坏、数十万或者甚至数百万美元的损失以及生命的丧失)；3)物理地获得样品的人员和设备的要求具有相关的时间和金钱成本；以及4)由于上文提到的缺点，取样事件的次数受到限制，通常限制为每天一次或两次，提供关于细胞培养的状态的有限的信息，并且使得不能采取有效的纠正措施。例如，自体细胞疗法需要患者特异性的起始材料，并且被创建为仅对供体施用。由于起始材料和产物输出非常有限、单一供应，所以污染事件和/或通过样品抽取导致的存活治疗性细胞的数量的减少将使患者处于危险之中。同种异体细胞疗法不是患者特异性的，并且因此，代表在单次制造运行(single manufacturing run)中扩大多剂量的制造的机会。较大的体积和相关的材料成本对经历基于样品抽取的污染事件的制造商来说代表巨大的损失风险。从(10个到1000个)患者的角度来看，受污染的生产运行的风险范围将从延迟接受有疗效的细胞疗法到通过施用受损的细胞材料导致的灾难性生命丧失。

期望消除或减轻上述缺陷中的一个或更多个。

本说明书的概述