[发明专利]大麻素受体1型(CB1)结合蛋白及其用途

说明书

本发明提供分离的、工程改造的、非天然存在的CB1结合蛋白，包括抗CB1抗体或其抗原结合片段。所述CB1结合蛋白可用于治疗和诊断CB1介导的病况、疾病和病症。

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年4月30日提交的美国临时申请第62/664,882号的优先权权益，所述申请的公开内容通过引用整体并入本文。

技术领域本发明涉及大麻素受体1型(CB1)结合蛋白及其用途。

参考引用

可在本申请通篇中引用的所有引用的参考文献(包括文献参考、专利、专利申请和网站)的内容出于任何目的以引用的方式整体明确地并入本文，就如同其中所引用的参考文献一样。除非另有指明，否则本发明将采用在本领域中众所周知的免疫学、分子生物学、细胞生物学、药物研发和药物递送的常规技术。

背景技术

大麻素受体1型(CB1)主要在大脑中以及外周地在肺脏、肝脏、肾脏和脂肪组织中表达的G蛋白质偶联受体总科中的7-跨膜细胞膜受体。CB1通过身体内部天然产生的大麻素(称作内源性类大麻酚(诸如，类花生酸))或引入身体内的大麻素(诸如，大麻属(cannabis))或相关合成化合物活化。大麻素可逆地且立体选择性地结合至CB1。在CB1接合之后，活化多个细胞内信号转导路径，导致腺苷酸环化酶的抑制和有丝分裂原活化的蛋白质(MAP)激酶的活化、突触前N和P/Q型钙通道和D型外向钾通道的抑制及内向整流和A型外向钾通道的活化。据信CB1表达以预防发展过度神经元活性、降低疼痛及其他发炎性症状以及调节食物摄入的方式调节神经传递素释放。

异常CB1活性已涉及多种疾病，包括肥胖症及相关病症，诸如血脂异常，糖尿病，纤维化，肝脏疾病，诸如肝脂肪变性，肾脏疾病，心血管疾病和癌症。

普拉德威利综合征(Prader Willi Syndrome，PWS)为某些父本基因损失造成的基因病症且通过肥胖症、2型糖尿病缓慢发展和肌无力表征。CB-1用反向激动剂利莫那班(Rimonabant)验证为PWS中的靶标(Motaghedi等人(2011)Eur.J.Med.Genet.54:14-18)。利莫那班(也称作SR141716、阿康普利亚(Acomplia)和紫木替(Zimulti))为Sanofi-Aventis研发且推出的作为口服中枢CB1拮抗剂的厌食减肥药物。该产品被指定用于结合饮食和运动来治疗具有相关风险因素如2型糖尿病或血脂异常的肥胖和超重患者。在2006年6月，EMEA批准所述药物用于肥胖症。在2008年，由于严重精神问题风险，包括自杀观念，Sanofi-Aventis针对所有适应症中断了所述药物的研发和营销。在2009年1月，EC撤回了所述药物的营销许可。

Merck研究另一反向激动剂特拉那班(taranabant)(MK-0364)，但由于高水平的副作用，包括抑郁症和焦虑症，停止了其3期临床试验。已经研究一些其他CB1反向激动剂(例如AM251、AM1387和AM4113)和拮抗剂(例如大麻萜酚、伊必那班(ibipinabant)、奥替那班(otenabant)、溴乙那班(surinabant)、四氢次大麻酚和维拉帕胺(virodhamine))，但其处于研究早期阶段或已经由于CNS副作用而被归入非人类研究。

正在研发多种CB-1反向激动剂/拮抗剂，其通过限制其跨越血脑屏障(BBB)的能力而主要靶向外周表达的CB1。例如，TM-38837为7TM Pharma A/S正在研发用于治疗肥胖症和代谢障碍的1期CB1反向激动剂/拮抗剂。尚未到临床阶段的其他外周选择性静默拮抗剂为AM6545。外周选择性CB-1拮抗作用可为靶向多个组织中的外周内源性类大麻酚作用的安全且更有效的方式：(1)肝脏-减少脂肪生成、脂肪储存和葡萄糖分泌；(2)肌肉-提高葡萄糖摄入和氧化；(3)脂肪细胞-减少脂肪生成和脂肪储存；减少脂联素合成；和(4)胃肠道(GI)-提高饱腹感、GI输送和吸收(Kloet和Woods(2009)Endocrinol.150:2531-2536)。