[发明专利]靶向IL-13受体α2的、zetakine定向的T细胞免疫疗法

说明书

本文提供的方法和组合物的一些实施方式包括具有膜栓系的、IL13突变蛋白定向的zetakine受体的细胞，例如以比野生型IL‑13高50倍的亲和力特异性结合至IL‑13受体α2(IL13Ra2)的zetakine受体；以及使用这些组合物靶向癌细胞(例如实体瘤的细胞)的基于细胞的免疫疗法的方法。在一些实施方式中，所述受体包含间隔区域，例如被设计为提供某些优势的特定间隔区域。

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年3月14日提交的名称为“IL-13RECEPTOR ALPHA 2TARGETED,ZETAKINE DIRECTED T CELL IMMUNOTHERAPY”的美国临时申请No.62/643139的优先权，此处以引用的方式明确地将其整体并入。

序列表的引用

本申请与电子格式的序列表一起提交。序列表作为名称为SCRI179WOSEQLIST的文件提供，所述文件创建于2019年3月12日，大小约为35Kb。此处将序列表的电子格式中的信息以引用的方式明确地整体并入。

技术领域

本文提供的方法和组合物的一些实施方式包括具有膜栓系(membrane-tethered)的、IL13突变蛋白(mutein)定向的zetakine受体的细胞，例如以比野生型IL-13高50倍的亲和力特异性结合至IL-13受体α2(IL13Ra2)的zetakine受体；以及使用这些组合物的靶向癌细胞(例如实体瘤的细胞)的基于细胞的免疫疗法的方法。在一些实施方式中，所述受体包含间隔区域(spacer region)，例如特别选择的限定长度的间隔区域，其被设计为向受体提供特定的期望特征。

背景技术

尽管在对脑癌的了解方面有了显著的进步，但在过去十年中，死亡率保持稳定，并且迫切需要新的创新疗法。迄今为止，T细胞免疫疗法已成为有前途的癌症疗法，报告了患B细胞恶性肿瘤的患者在给予了靶向CD19的T细胞CAR后得到完全缓解的卓越的临床数据对此予以了支持。然而，仍然需要进一步和改进的T细胞免疫疗法。

发明内容

本文提供的方法和组合物的一些实施方式包括编码膜栓系的IL-13突变蛋白定向的zetakine受体的核酸，所述zetakine受体包含：细胞外结构域，含有IL-13的突变蛋白和间隔区；跨膜结构域；以及细胞内信号转导区域，其中，所述间隔区插入在所述突变蛋白和跨膜结构域之间。

在一些实施方式中，IL-13的突变蛋白包含与氨基酸序列SEQ ID NO：16具有至少90％同一性的氨基酸序列。在一些实施方式中，IL-13的突变蛋白包含氨基酸序列SEQ IDNO：16。

在一些实施方式中，间隔区为肽间隔区。

在一些实施方式中，肽间隔区为110个氨基酸以下、但不少于1个或2个氨基酸，例如15个氨基酸以下、但不少于1个或2个氨基酸。

在一些实施方式中，间隔区包含IgG4铰链间隔区(S)、IgG4铰链-CH3间隔区(M)或IgG4铰链-CH2-CH3(L)间隔区；间隔区由IgG4铰链间隔区(S)、IgG4铰链-CH3间隔区(M)或IgG4铰链-CH2-CH3(L)间隔区组成；或者间隔区基本上由IgG4铰链间隔区(S)、IgG4铰链-CH3间隔区(M)或IgG4铰链-CH2-CH3(L)间隔区组成。

在一些实施方式中，间隔区包含IgG4铰链-CH3间隔区(M)、由IgG4铰链-CH3间隔区(M)组成、或者基本上由IgG4铰链-CH3间隔区(M)组成。

在一些实施方式中，间隔区包含IgG4铰链-CH2-CH3间隔区(L)、由IgG4铰链-CH2-CH3间隔区(L)组成、或者基本上由IgG4铰链-CH2-CH3间隔区(L)组成。