[发明专利]抗-CD3ε抗体及其应用方法

说明书

这里公开的内容涉及能够特异性结合CD3 epsilon(CD3ε)单克隆抗体及其抗原结合片段、变体、嵌合形式或者双特异性形式，以及制备这些抗‑CD3ε抗体及其抗原结合片段的方法和在多种治疗、诊断和预防适应性方面的应用。

相关申请

本申请要求2018年3月14日递交的美国临时申请第62/643,095号的优先权，该申请的全部内容在此通过印证并入本文。

序列表

2019年3月14日产生的，大小为25.5KB的以“NOVI-046_001WO_SEQUENCELISTING_ST25.TXT”为名的文件的全部内容通过印证在此并入本文。

技术领域

本申请涉及能够特异性结合CD3ε的单克隆抗体及其抗原结合片段、变体、多聚体形式及其双特异性形式，以及制造这些抗CD3ε抗体及其抗原结合片段的方法，以及他们在治疗、诊断和预防中的应用。

背景技术

CD3是一种与T细胞受体相关的、在T细胞上表达的细胞表面复合物。CD3复合物是激活CD8+和CD4+T淋巴细胞所必需的。它由三种不同但高度相关的链组成：一个CD3γ链、一个CD3δ链和两个CD3ε链，它们相互结合形成CD3ε/γ异二聚体和CD3ε/δ异二聚体。两种CD3异二聚体与T细胞受体(TCR)和信号转导ζ链同二聚体一起形成T细胞受体复合物。

T细胞重定位(或T细胞重定向)双特异性抗体(biAbs)是一种新型的治疗方法，能够向肿瘤细胞募集T细胞，并诱导T细胞毒性的肿瘤特异性(但不依赖于MHC)活性。通常，T细胞重定位双特异性抗体(biAbs)包括一个用于T细胞募集的CD3结合臂和一个对肿瘤相关抗原(TAA)有特异性的肿瘤靶向臂。这种双特异性设计使T细胞与靶向肿瘤细胞紧密接触，形成免疫突触，局部激活T细胞，随后由T细胞毒性颗粒释放的穿孔素和颗粒酶破坏靶细胞。在过去的几年里，T细胞重定位双特异性抗体(biAbs)在临床试验中显示出了相当大的前景，两种分子已经通过监管批准：catumaxobab(商标名Removab)用于治疗恶性腹水和blinatumomab(Blincyto)用于B-ALL(B细胞急性淋巴细胞白血病)。如Blincyto所示，双特异性抗体(biAbs)介导的T细胞毒性反应的重定向能够诱导肿瘤细胞从骨髓中完全清除，并在相当大比例的B-ALL患者中产生持久的分子缓解，从而证明了这种治疗方法的威力。

因此，对使用全人类单克隆抗体及其抗原结合序列进行T细胞重定位存在需要。

发明内容

本发明提供了能够结合CD3 ε的抗体或其抗原结合片段。CD3是人类CD3或食蟹猴CD3。这些抗体是单克隆抗体、双特异性抗体或多聚抗体。抗体或其抗原结合片段为食蟹猴抗体、嵌合抗体、人源化抗体或完全人类抗体。其抗体或抗原结合片段为IgG同型体，例如，IgG1同型体。

单克隆抗体或其抗原结合片段例如为单链抗体(scAb)、Fab片段、F(ab')2片段、单链可变片段(scFv)、scFv-Fc片段、多聚抗体或双特异性抗体。