[发明专利]去免疫化的因子VIII分子以及包含其的药物组合物

权利要求书

1.一种重组因子VIII蛋白，其在选自以下的位置包含至少三个氨基酸置换：Y748、L171、S507、N79、I80、I105、S112、L160、V184、N233、L235、V257、I265、N299、Y426、Y430、L505、F555、I610、N616、I632、L706、N754、K1837、R1936、S2030、S2037、N2038、S2077、M2123、S2125、F2215、K2226、K2258、V2313、S2315、V2333和Q2335；

其中N的置换独立地选自以下：D、H、S和E；其中I的置换独立地选自以下：T和V；其中S的置换独立地选自以下：A、N、G、T和E；其中L的置换独立地选自以下：N、Q、F和S；其中V的置换独立地选自以下：A和T；其中Y的置换独立地选自以下：N、H和S；其中F的置换独立地选自以下：H和S；其中K的置换独立地选自以下：N、D、E、Q、S和T；其中R的置换独立地选自以下：Q、H和S；其中M的置换选自以下：R、Q、K和T；和/或其中Q的置换选自以下：R、D、E、H和K；

其中所述位置是相对于SEQ ID NO:1所示的全长人因子VIII分子而指定的；

和其中与由SEQ ID NO:2组成的因子VIII蛋白相比，如在显色测定中所确定的，所述重组因子VIII蛋白保留了至少50％的凝血活性，

或者所述重组因子VIII蛋白的融合蛋白。

2.根据权利要求1所述的重组因子VIII蛋白，其中所述氨基酸置换选自以下：Y748S、L171Q、S507E、N79S、I80T、I105V、S112T、L160S、V184A、N233D、L235F、V257A、I265T、N299D、Y426H、Y430H、L505N、F555H、I610T、N616E、I632T、L706N、N754D、K1837E、R1936Q、S2030A、S2037G、N2038D、S2077G、M2123K、S2125G、F2215H、K2226Q、K2258Q、V2313A、S2315T、V2333A和Q2335H。

3.根据前述任一项权利要求所述的重组因子VIII蛋白，其中所述重组因子VIII蛋白包含所述置换中的3-25个和所述置换位于不同的免疫原性簇内。

4.根据前述任一项权利要求所述的重组因子VIII蛋白，其在选自以下的位置包含至少三个氨基酸置换：Y748、L171、S507、N79、S112、L160、V184、N233、I265、N299、Y426、F555、N616、I632、L706、K1837、R1936、N2038、S2077、S2125、F2215、K2226、K2258、S2315和V2333；

其中所述至少三个氨基酸置换优选地选自以下：Y748S、L171Q、S507E、N79S、S112T、L160S、V184A、N233D、I265T、N299D、Y426H、F555H、N616E、I632T、L706N、K1837E、R1936Q、N2038D、S2077G、S2125G、F2215H、K2226Q、K2258Q、S2315T和V2333A。