[发明专利]制备取代的4-氨基茚满的方法

说明书

本发明主要涉及制备下文中所定义的式(I)的某取代的2‑烯丙基苯胺的方法及其在制备下文中所定义的式(V)的取代的4‑氨基茚满衍生物的方法中的用途。本发明还涉及制备杀真菌茚满基甲酰胺的方法。特别地，本发明涉及制备2‑(二氟甲基)‑N‑(1，1‑二甲基‑3‑丙基‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑4‑基)烟酰胺和/或3‑(二氟甲基)‑N‑[(R)‑2，3‑二氢‑1，1，3‑三甲基‑1H‑茚‑4‑基]‑1‑甲基吡唑‑4‑甲酰胺的方法。

本发明主要涉及制备下文中所定义的式(I)的某取代的2-烯丙基苯胺的方法及其在制备下文中所定义的式(V)的取代的4-氨基茚满衍生物的方法中的用途。本发明还涉及制备杀真菌茚满基甲酰胺的方法。特别地，本发明涉及制备2-(二氟甲基)-N-(1，1-二甲基-3-丙基-2，3-二氢-1H-茚-4-基)烟酰胺和/或3-(二氟甲基)-N-[(R)-2，3-二氢-1，1，3-三甲基-1H-茚-4-基]-1-甲基吡唑-4-甲酰胺的方法。

通式(I)的取代的2-烯丙基苯胺

(即通式(I)的化合物)是各种工业领域中有价值的中间体，特别是用于制备可用于制药和/或农业化学领域的生物活性物质。特别地，它们是制备通式(V)的取代的4-氨基茚满衍生物中的有价值的前体

(即式(V)的化合物)，其还是杀真菌茚满基甲酰胺制备中的有价值的中间体。所述杀真菌茚满基甲酰胺及其制备方法由下列文献已知：例如WO 1992/12970、WO 2012/065947、J.Org.Chem.1995，60，1626-1631、WO 2012/084812、WO 2010/109301、EP 0256503、JP-A 1117864、J.Pesticide Sci.1993，18，245-251、EP 2940001、EP 0654464、WO 2017/178868、WO 2014/095675、WO 2015/197530和WO 2017/133981。

非常通常的情况下，杀真菌茚满基甲酰胺可通过使4-氨基茚满衍生物的伯氨基与活化的杂环酸配对物的羧基连接而经由4-氨基茚满衍生物与活化的杂环酸配对物的偶合(偶合反应)来合成。因此，取代的4-氨基茚满衍生物以及应与取代的4-氨基茚满衍生物连接的活化杂环酸，是杀真菌茚满基甲酰胺合成中重要的中间体。

特别地，WO 2017/133981公开了一种通过取代的2-烯丙基苯胺合成取代的4-氨基茚满衍生物的方法：其记载了适当取代的2-氨基苄腈在与合适的格氏试剂(Grignardreagent)的反应中用作起始物料以制备具有羟烷基侧链的第一苯胺。其次，将所述第一苯胺脱水、异构化并环化成其相应的由磺酸介导的4-氨基茚满衍生物。

虽然这种制备取代的4-氨基茚满衍生物的现有技术方法在某些情况下允许以可接受的收率制备所需的化合物，但其仍然具有缺点：

例如，对于作为起始物料的2-氨基苄腈，WO 2017/133981公开了所述2-氨基苄腈仅在某些情况下可商购获得，即它们在工业规模上很少可用。因此，WO 2017/133981本身已表明2-氨基苄腈不能可靠且常规地获得，这对于大规模制备取代的4-氨基茚满衍生物及其制备的下游产物是不利的。

WO 2017/133981的方法的其他缺点是在合成过程中产生中间体：由醇开始，与磺酸的反应首先产生几种2-烯丙基苯胺异构体的混合物，所述异构体可通过异构化相互转化。从该混合物中，仅式(VIb)的取代的2-烯丙基苯胺适合作为环化前体，并且可以不可逆地环化成所需的取代的4-氨基茚满衍生物。

因此，WO 2017/133981的方法不允许以直接方式选择性合成相关的取代的2-烯丙基苯胺，这使其效率低下且浪费能源。