[发明专利]高活性剂载量的固体剂型

说明书

本公开涉及包含固体剂型(SDF)的口服药物组合物。该SDF包括(i)包含水溶性差的活性剂的固体无定形分散体(SAD)和包含聚[(甲基丙烯酸甲酯)‑共‑(甲基丙烯酸)](PMMAMA)的基质材料，以及(ii)维持浓度的聚合物(CSP)，其中所述CSP未分散在SAD中，并且SAD为SDF的至少35wt％。SAD和CSP合计可以是SDF的至少50wt％。SDF可以是例如片剂、囊片或胶囊。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年5月14日提交的美国临时申请62/671,341的较早申请日期的权益，该临时申请的全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本公开涉及固体剂型，其包含(i)包含活性剂和分散聚合物(dispersionpolymer)的固体无定形分散体，和(ii)维持浓度的聚合物。

背景技术

固体无定形分散体(SAD)(包括喷雾干燥的分散体(SDD)、喷雾分层的分散体(SLD)和通过热熔挤出(HME)制成的无定形分散体)可能会通过增加溶出度，最大化溶解的活性剂浓度和/或维持较高的活性剂浓度，来增加胃肠道(GI)对低溶解度活性剂的吸收。但是，对于许多SAD来说，既要达到这些目标，又要在固体剂型(SDF)中实现高活性剂负载是很困难的。通常，活性剂负载受物理稳定性的限制，特别是对于具有低玻璃化转变温度(T_g)的药物而言。另外，不管物理稳定性的限制如何，掺入高比例的包括活性剂和维持浓度的聚合物(CSP)的二元SDD的SDF经常会令人无法接受地缓慢地崩解和/或溶解。在某些情况下，掺入高含量CSP的压制片剂可能会在润湿时胶凝，形成抗崩解或抗溶解的水合整块物质(monolithic mass)。当SDD具有高负载量(例如，50wt％)的疏水性的、水溶性差的活性剂时，该问题变得更严重，所述疏水性的、水溶性差的活性剂在暴露于水性介质时在湿CSP中可能具有高溶解度。

发明内容

公开了包含固体剂型(SDF)的口服药物组合物。该SDF包括(i)包含水溶性差的活性剂的固体无定形分散体(SAD)和包含聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)](PMMAMA)的基质材料，该PMMAMA在5％的相对湿度下具有≥135℃的玻璃化转变温度T_g，和(ii)维持浓度的聚合物(CSP)。CSP不是PMMAMA，也不分散在SAD中。SAD为SDF的至少35wt％。在一些实施方案中，CSP包含乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚(乙烯基吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯)(PVPVA)、羧甲基乙基纤维素(CMEC)或其组合。在上述实施方案的任一个或全部中，水溶性差的活性剂可具有的熔融温度T_m与玻璃化转变温度T_g的比率≥1.3且Log P＜10。

在上述实施方案的任一个或全部中，(i)SAD可具有至少35wt％的活性剂负载量，(ii)至少95％的SAD颗粒可具有的长宽比为10，(iii)PMMAMA可具有1：0.8至1：2.2的游离羧基与酯基的比例，或(iv)(i)、(ii)和(iii)的任何组合。在上述实施方案的任一个或全部中，(i)SAD可以为SDF的至少40wt％、至少50wt％、至少60wt％、至少70wt％或甚至至少75wt％；(ii)CSP可以是SDF的至少5wt％、SDF的至少10wt％、SDF的至少20wt％、或甚至SDF的至少25wt％；(iii)SAD和CSP合计可以是SDF的至少50wt％、SDF的至少60wt％、SDF的至少70wt％、SDF的至少80wt％、或甚至SDF的至少90wt％；(iv)CSP与活性剂的比例可以为0.4：1至5：1，0.5：1至3：1，或甚至0.8：1至2：1；(iv)(i)、(ii)、(iii)和(iv)的任何组合。