[发明专利]5-((5-甲基-2-((3,4,5-三甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-苯并[d]噁唑-2(3H)-酮的富马酸盐

说明书

描述了一种富马酸盐，具体是5‑((5‑甲基‑2‑((3，4，5‑三甲基苯基)氨基)嘧啶‑4‑基)氨基)‑苯并[d]噁唑‑2(3H)‑酮(化合物(I)的半富马酸盐；包含这种盐的组合物；以及用于制造这种盐的方法，具体是用于制造化合物(I)半富马酸盐的方法。所述盐可用于治疗如哮喘和CORD的病症，所述治疗涉及JAK途径的调节或JAK激酶的抑制，JAK激酶具体是JAK1。

本披露涉及5-((5-甲基-2-((3，4，5-三甲基苯基)-氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(以下称为“化合物(I)”)的盐，更具体地涉及化合物(I)的富马酸盐。

预期富马酸盐可用于治疗或预防由杰纳斯激酶(J Anus Kinase)(或JAK)单独或部分介导的病症，这些杰纳斯激酶是细胞质蛋白酪氨酸激酶的家族，包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。每种JAK激酶对某些细胞因子的受体有选择性，尽管多种JAK激酶可以受具体细胞因子或信号传导途径的影响。研究表明JAK3与多种细胞因子受体的共同γ链(γc)相关联。具体地，JAK3选择性地结合受体，并且是针对IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21的细胞因子信号传导途径的一部分。激酶JAK1尤其与细胞因子IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-21的受体相互作用。在某些细胞因子与其受体(例如，IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21)结合后，发生受体寡聚化，导致相关JAK激酶的细胞质尾部接近并且促进JAK激酶上的酪氨酸残基的反式磷酸化。这种反式磷酸化导致JAK激酶的活化。

磷酸化的JAK激酶结合多种信号转导子和转录激活子(STAT)蛋白。这些STAT蛋白是通过酪氨酸残基的磷酸化活化的DNA结合蛋白，同时起信号分子和转录因子的作用，并且最终结合存在于细胞因子应答基因启动子中的特定DNA序列(Leonard等人，(2000)，J.Allergy Clin.Immunol.[过敏临床免疫学杂志]105：877-888)。JAK/STAT的信号传导参与许多异常免疫反应(如过敏、哮喘、自身免疫性疾病如移植(同种异体移植)排斥、类风湿性关节炎、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化症、以及实体恶性肿瘤和血液学恶性肿瘤(如白血病和淋巴瘤))的调节。关于JAK/STAT途径的药物干预的综述参见Frank，(1999)，Mol.Med.[分子医学]5：432：456和Seidel等人，(2000)，Oncogene[致癌基因]19：2645-2656和Vijayakriishnan等人，Trends Pharmacol.Sci[药物科学趋势]2011，32，25-34以及Flanagan等人，J.Med.Chem.[生物化学杂志]2014，57，5023-5038。

鉴于JAK激酶的重要性，调节JAK途径的化合物可用于治疗涉及淋巴细胞、巨噬细胞或肥大细胞功能的疾病或病症(Kudlacz等人，(2004)Am.J.Transplant[美国移植杂志]4：51-57；Changelian(2003)Science[科学]302：875-878)。病症(预期靶向JAK途径或调节JAK激酶具有治疗作用)包括白血病、淋巴瘤、移植排斥(例如胰岛移植排斥、骨髓移植应用(例如移植物抗宿主病))、自身免疫性疾病(例如糖尿病)和炎症(例如哮喘、过敏反应)。

鉴于考虑了通过涉及JAK途径调节的治疗而受益的许多病症，显而易见的是，调节JAK途径的新化合物和化合物的新形式以及使用这些化合物的方法应该为大量患者提供实质性的治疗益处。