[发明专利]制备2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯甲酸的方法

说明书

本发明涉及制备具有式I的2‑(1‑(叔丁氧基羰基)‑哌啶‑4‑基)苯甲酸的方法：在其各种用途中，此化合物可以用作制备安普瑞西汀和其盐的中间物。

技术领域

本发明涉及制备2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯甲酸的方法。

背景技术

安普瑞西汀(Ampreloxetine)是一种具有下式的去甲肾上腺素再摄取抑制剂：

安普瑞西汀也称为TD-9855或4-[2-(2,4,6-三氟苯氧基甲基)苯基]-哌啶，并公开在美国专利号8,304,432；8,604,058；9,162,982；9,675,599；10,034,870；以及10,206,913中。另外，美国专利号8,304,433；8,592,596；以及9,073,859公开了安普瑞西汀的结晶盐酸盐；并且美国专利号10,238,642公开了使用安普瑞西汀或其药学上可接受的盐治疗神经原性直立性低血压的方法。

这些专利公开了可以使用2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯甲酸(也称为4-(2-羧基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯)作为方法中间物来制备安普瑞西汀和其盐。该中间物化合物具有式I：

因此，需要新的有效方法来制备2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯甲酸(I)。

发明内容

本发明涉及制备2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯甲酸的新型方法。在该化合物的各种用途中，该化合物可以用作制备安普瑞西汀和其盐的中间物。

因此，在一个方面，本发明提供了一种制备式I化合物的方法：

该方法包括：

(a)使式1化合物：

与3-氧代丁酸C_1-6烷基酯在哌啶存在下反应，以形成式2化合物：

其中，每个R独立地选自C_1-6烷基；

(b)使式2化合物与碱金属氢氧化物反应，以在用酸将反应产物酸化后形成式3化合物：

(c)使式3化合物与氨试剂反应，以形成式4化合物：

(d)使式4化合物与还原剂反应，以形成式5化合物或其盐：

(e)使式5化合物或其盐与二碳酸二叔丁酯反应，以形成式6化合物：

(f)使式6化合物与烷基锂试剂反应，以形成式7化合物：

(g)使式7化合物与二氧化碳反应，以形成式I化合物。

在该方法的一个实施例中，每个R基团独立地是甲基或乙基。在另一实施例中，两个R基团都是甲基。在另一实施例中，两个R基团都是乙基。

在该方法的一个实施例中，碱金属氢氧化物是氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。在特定实施例中，碱金属氢氧化物是氢氧化钾。

在该方法的一个实施例中，酸是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸或乙酸。在特定实施例中，酸是盐酸。

在该方法的一个实施例中，氨试剂是氨、尿素、氢氧化铵、氯化铵或氮化镁。在特定实施例中，氨试剂是尿素。