[发明专利]前药及其在医学上的应用

说明书

本发明涉及作为靶向肿瘤的细胞毒性剂的含氮芥取代的哌嗪甲酰胺及其相应的药学上可接受的盐，及其单独使用或与其它癌症疗法联合使用的方法。

技术领域

本发明涉及作为靶向肿瘤的细胞毒性剂的含氮芥取代的哌嗪甲酰胺及其相应的药学上可接受的盐，及其单独使用或与其他癌症疗法联用的方法。

背景技术

肿瘤选择性前药的使用(即，可通过细胞代谢和/或在肿瘤微环境中被选择性转化为治疗活性化合物的无治疗活性化合物)是一种在针对呈现癌症特异性(如缺氧)的靶向细胞的癌症治疗中已经应用的方法。特别是，仅在低氧肿瘤区室中成为细胞毒性剂的低氧激活的前药(HAPs)被认为是有希望的抗肿瘤药物，特别是在不良预后、药物组合和/或对标准护理治疗产生耐药性的情况下(Hunter F等,2016；Mistry IN等,2017；Phillips R,2016；Silva VL and Al-Jamal WT,2017)。

由于血管网发育不良，大多数肿瘤，特别是高度侵袭性和/或耐药性的实体肿瘤，呈现或多或少的广泛缺氧区域。具有烷基化基团的HAPs，如氮芥，被设计成通过在缺氧区域内诱导DNA的损伤来选择性地消除缺氧肿瘤中的癌细胞，将它们的细胞毒性活性扩展到由于激活(旁观者效应)时的再分布区域(而在正常组织中只有最小的毒性)之外。

在HAPs中，诸如氮芥及其化学衍生物已经在临床前模型中进行了测试(WO2009140553；WO2014031012；Baran N and Konopleva M,2017)。然而，尚未证实这些化合物在癌症患者或癌症动物模型中的临床功效，至少作为潜在的广谱细胞毒性剂和/或在特定类型的肿瘤中的治疗有用性尚未得到证实。由于对肿瘤缺氧和HAPs的药理学的不完全理解和评估，这些研究可能已经失败。事实上，HAPs的治疗特性实际上取决于它们自身的物理化学特性和肿瘤特异性特性，这些特性使癌细胞对细胞毒性剂本质上敏感(或不敏感)。此外，所述HAPs可能呈现不利的药物特征，如水溶性差、最大耐受剂量低、旁观者效应低、人体需氧还原酶的非机制激活和/或不可口服生物利用。

因此，在氮芥中，那些至少在特定癌症如乳腺癌、肺癌和胰腺癌中表现出合适的药物和治疗特性的氮芥是有价值和有用的，特别是当这些特性适用于特定的癌症亚型和/或改善护理标准治疗时。

发明内容

在一些方面，本发明提供了用于治疗癌症的组合物和方法，包括涉及抗癌药物和免疫疗法的联合疗法和方案，还包括使用含氮芥取代的哌嗪甲酰胺，特别是对称或不对称的含卤代烷磺酸盐的氮芥(haloalkanesulfonates mustards)(或简单的卤代烷磺酸盐氮芥，如下文所示)。具体而言，本发明涉及如下定义的化合物或其盐、溶剂化物或立体异构体，用于在有需要的患者中治疗乳腺癌、胰腺癌或肺癌的方法中。除非另有说明，否则本发明涉及治疗患有乳腺癌、胰腺癌或肺癌的患者的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效剂量的本发明化合物或其盐、溶剂化物或立体异构体。

所述方法优选适用于体内存在一种或多种癌症(乳腺癌、胰腺癌、肺癌及其转移性的癌症，或其他类型的癌症，如胃肠癌、前列腺癌、卵巢癌、脑癌、头颈癌或软组织肉瘤)的患者中，其特征在于具有可检测或以其他方式可检测的低氧区，所述低氧区对施用卤代烷磺酸盐氮芥和/或其代谢物敏感，卤代烷磺酸盐氮芥和/或其代谢物中一个或多个基团在体内缺氧或常氧条件下被修饰，或可通过化学合成获得。在治疗患者之前、期间和之后，可以通过使用非侵入性技术(例如磁共振或放射学)或通过需要分析从患者获得的生物样品的技术(例如肿瘤活检或血液分析)来确定相关的癌症特异性低氧状态，以便通过这些样品中的特定基因表达标准(例如基因标志物)来关联或预测癌症特异性低氧状态。

在一些方面，本发明中治疗癌症的组合物和方法中的对称或不对称卤代烷磺酸盐氮芥及其盐、溶剂化物或立体异构体具有由式(I)定义的结构：

及其盐、溶剂化物或立体异构体，其中：