[发明专利]抗白细胞介素-17A抗体、其药物组合物及其用途

说明书

本发明属于自身免疫疾病治疗和分子免疫学领域，涉及一种抗IL‑17A抗体、其药物组合物及其用途。具体地，本发明涉及一种单克隆抗体或其抗原结合片段，其中，所述单克隆抗体的重链可变区包含：氨基酸序列分别如SEQ ID NOs:31－33所示的HCDR1－HCDR3或氨基酸序列分别如SEQ ID NOs:37－39所示的HCDR1－HCDR3，和所述单克隆抗体的轻链可变区包含：氨基酸序列分别如SEQ ID NOs:34－36所示的LCDR1－LCDR3或氨基酸序列分别如SEQ ID NOs:40－42所示的LCDR1－LCDR3。本发明的单克隆抗体能够很好地特异性与IL‑17A结合，特异拮抗IL‑17A与其配体的结合，抑制IL‑17A对成纤维细胞的激活。

技术领域

本发明属于分子免疫学领域，涉及一种抗白介素-17A抗体、其药物组合物及其用途。具体地，本发明涉及一种抗白介素-17A的单克隆抗体。

背景技术

白细胞介素-17A(Interleukin 17A，缩写为IL-17A或IL 17A)是IL-17细胞因子家族的成员，该家族共有6个成员即IL-17A(IL-17A为最先发现的，也被称为IL-17)、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(亦命名为IL-25)和IL-17F(施沛青等人，Chinese Journal ofCell Biology 33：345-357(2011))。IL-17F与IL-17A有约50％同源性，而且其编码基因定位于染色体的同一区段6p12(Gaffen等人，Nat Rev Immunol 9：556-67(2009))。IL-17A和IL-17F可以以IL-17A/IL-17A和IL-17F/IL-17F这样的同源二聚体形式存在，也可以以IL-17A/IL-17F。IL-17A及IL-17F通过与受体结合发挥生物学效应(Wright等人，J Immunol181：2799-805(2008))。

IL-17受体(IL-17R)家族由五个成员组成，即IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD和IL-17RE。IL-17受体家族成员之间可组合为不同的受体复合物，其中IL-17RA作为这个家族里迄今发现的最大的分子，是至少四个配体的传递信号的通用亚基，发挥了主要的生物学效应(Gaffen等人，Nat Rev Immunol 9：556-67(2009))。IL-17RA与IL-17RC复合体介导细胞对IL-17A与IL-17F的反应(Toy等人，J Immunol 177：36-9(2006))。

IL-17A比IL-17F在自身免疫炎症反应中更为关键，关键的原因为IL17RA对IL-17A的亲和力百倍于IL-17F(Ely等人，Nat Immunol 10 1245-51(2009))，细胞对IL-17A的反应强度10倍于其对IL-17F的反应(Dubin等人，Immunity 30：9-11(2009))。运用抗IL-17A的抗体或者抗IL-17受体的抗体，阻断IL-17A与其受体的结合，可以阻断IL-17A的生物学效应。

IL-17A在几种自身免疫性疾病(例如银屑病、银屑病性关节炎、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮等)中发挥着重要作用。抗IL-17A单克隆抗体Secukinumab被FDA及欧盟批准用于治疗中至重度斑块性银屑病、银屑病性关节炎以及强直性脊柱炎。

银屑病又称为牛皮癣，是慢性自身免疫性皮肤病，皮肤的组织学特征是表皮角质化细胞过度增殖、血管增生以及树突状细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、T细胞浸润(Nestle等人，N Engl J Med，361：496-509(2009))。银屑病疾病表现多样，其中其中斑块型银屑病最为常见的类型，约占所有银屑病发病患者的90％以上。银屑病性关节炎(psoriaticarthritis，PsA)是银屑病的一种特殊类型，具有银屑病皮疹并导致关节和周围软组织疼痛、肿、压痛、僵硬和运动障碍，部分患者可有骶髂关节炎和(或)脊柱炎，病程迁延、易复发、晚期可关节强直，导致残疾。存在银屑病是银屑病性关节炎与其他炎性关节病的重要区别，皮肤病变严重性和关节炎症程度无直接关系(谭震等人，中华风湿病学杂志20：：354-357(2016))。