[发明专利]用于合成含精氨酸的肽的方法

权利要求书

1.一种使包含Mtr-、Pmc-或Pbf-侧链保护的精氨酸和携带富电子芳族侧链的至少一种氨基酸的肽脱保护的方法，所述方法包括以下步骤：

a.)将所述肽增溶在以下项的溶剂混合物中：要么质子溶剂要么选自由甲酸、乙酸和/或三氟乙酸或其混合物组成的组的羧酸、至少一种非质子有机溶剂、以及硫醇清除剂，其中基于所述溶剂混合物的总体积，所述羧酸的量选自5％至30％的范围内，然后

b.)将在步骤a.)中获得的所述溶液与(i)选自由甲酸、乙酸和/或三氟乙酸组成的组的羧酸及(ii)选自由甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、苯磺酸和/或对甲苯磺酸组成的组的磺酸的混合物混合，附带条件是步骤a.)和b.)中使用的所述羧酸的总量(按摩尔计)高于所述磺酸的总量。

2.根据权利要求1所述的方法，其中至少一种富电子芳族侧链选自芳基C₁-C₆烷基和/或杂芳基C₁-C₆烷基的组。

3.根据权利要求2所述的方法，其中所述芳基C₁-C₆烷基选自未取代或者被选自F、羟基或硝基的组的一个或两个取代基取代的芳基C₁-C₂烷基、优选地选自苯基乙基(或苯基甲基)、4-羟基苯基乙基(或4-羟基苯基甲基)、3-硝基-4-羟基苯基乙基(或3-硝基-4-羟基苯基甲基)和/或萘基乙基(或萘基甲基)、更优选地选自苯基甲基、4-羟基苯基甲基/乙基、3-硝基-4-羟苯基甲基和/或萘基甲基。

4.根据权利要求2的方法，其中所述杂芳基C₁-C₆烷基选自未取代的杂芳基亚甲基/亚乙基，优选地选自(1H-吲哚-3-基)亚甲基/亚乙基和/或(1H-咪唑)-4-基)亚甲基/亚乙基。

5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤a.)中的所述至少一种非质子有机溶剂选自C₁-C₆卤代烷烃、乙腈和在环境温度下为液体的芳族烃及它们的混合物的组。

6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在1mL/g肽至100mL/g肽、优选2mL/g肽至10mL/g肽、甚至更优选2.5mL/g肽至7mL/g肽的范围内选择步骤a)中的非质子溶剂的量。

7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤a)中的所述质子溶剂选自水和醇及它们的混合物、优选水和C_1-4烷基醇及它们的混合物。

8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述硫醇清除剂是脂族硫醇，更优选十二烷硫醇。

9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在15℃至25℃的范围内选择步骤a.)中的所述温度。

10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中基于存在于所述肽中的每个受保护的精氨酸片段，步骤b.)中的所述磺酸的量选自1摩尔当量至20摩尔当量、优选2摩尔当量至12摩尔当量、更优选3摩尔当量至10摩尔当量、最优选5摩尔当量至8摩尔当量的范围内。

11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤a.)和b.)中使用的所述羧酸的总量与步骤b.)中使用的所述磺酸如优选甲烷磺酸的量的摩尔比选自100:1至10:1的范围内、优选地50:1至12:1的范围内、更优选地30:1至15:1的范围内、最优选地25:1至18:1的范围内选择。

12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述肽是二肽至六肽。