[发明专利]用重组微生物治疗皮肤疾病的方法和组合物

说明书

本公开内容提供了用于治疗皮肤疾病的方法和组合物，包括表达治疗上有关的重组融合多肽的经工程改造的微生物。在一个实施方案中，本公开内容提供了用于治疗皮肤疾病(例如特异性皮炎)的方法，包括给有此需要的受试者施用包含活生物治疗产品(LBP)的组合物，所述LBP包含分泌人丝聚合蛋白的表皮葡萄球菌。在进一步的方面，本发明提供了包含本文所述的丝聚合蛋白多肽的药物组合物。还另外，本发明提供了包含本文公开的组合物和使用说明书的试剂盒。

相关申请

本申请要求2018年4月5日提交的美国临时专利申请号62/653,021的优先权，其整个内容通过引用结合到本文中，用于所有目的。

发明背景

寻常性鱼鳞病(IV)是一种慢性、干燥、鳞状的皮肤疾病，其发病率和流行率估计为1/250^1,2，这在美国产生130万的患者总群。IV的临床特征通常在大约2月龄出现，并且包括全身干燥和细微、白色至灰色的鳞片，其主要在腹部、胸部和四肢伸肌面上³。一些IV患者还经历少汗和热耐受不良⁴。IV的发病机理长久以来鉴定为表皮透明角质颗粒的大小或数量降低，或者甚至完全缺少^5-7。此外，由于遗传因素，IV患者对于特应性皮炎(AD)、哮喘和变态反应的风险增加⁸。

寻常性鱼鳞病是由编码丝聚合蛋白的基因的功能丧失性突变引起的常染色体半显性疾病⁹。丝聚合蛋白是衍生自丝聚合蛋白原的基本结构蛋白，所述丝聚合蛋白原在角质层中分解成单体丝聚合蛋白并通过结合角质形成细胞细胞骨架中的角蛋白和其它中间丝蛋白，增强皮肤屏障¹⁰。

许多研究已鉴定了IV和特应性皮炎患者中FLG的功能丧失性突变^11-14，并且这些突变与角质层中的角蛋白丝紊乱、皮肤屏障缺陷¹⁵和微裂逢有关，导致经皮变应原致敏作用增强^16-19。此外，丝聚合蛋白和其分解产物在皮肤中具有另外的重要功能，包括增加皮肤水分(通过吸湿性氨基酸或“天然保湿因子”)^20,21，引起产生抗微生物分子(特别是针对金黄色葡萄球菌)²²和维持皮肤中有益的脂质分布^23,24和pH^24-26二者。

对于IV的目前治疗选择主要包括局部水蒸发抑制剂(例如，氯化钠、尿素、乳酸、水杨酸)和增湿剂(例如，甘油、丙二醇、右泛醇)⁴。也可处方局部维甲酸类，以试图减慢身体产生皮肤细胞；然而，作为维生素A衍生物，长期使用不是理想的。值得注意的是，许多IV患者经历由于自我意识和社会窘迫导致的生活质量明显降低^27-29，并且见到对家庭生活、教育/职业生活以及甚至业余/运动活动的负面影响^28,29。很明显，IV是未得到满足的巨大需求。