[发明专利]制备取代的含吡啶酮的三环化合物的方法

权利要求书

1.制备(S)-6-异丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸或其盐或溶剂化物的方法，所述方法包括水解(S)-6-异丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸酯或其盐或溶剂化物，其中R是C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基或苄基。

2.根据权利要求1所述的方法，其中R是叔丁基或乙基。

3.根据权利要求1所述的方法，其中通过使[25]与酸或碱接触来水解[25]。

4.根据权利要求3所述的方法，其中：

所述酸包含盐酸、硫酸、三氟乙酸和磷酸中的至少一种，和

所述碱包含LiOH、NaOH和KOH中的至少一种。

5.根据权利要求3所述的方法，其中所述酸或碱与[25]以约1：1至约3：1的摩尔比接触。

6.根据权利要求3所述的方法，进一步包括用酸或碱处理[25]水解产物至pH为约5至约6以分离游离酸[26]，和从包含至少一种醇的溶剂重结晶[26]。

7.根据权利要求1所述的方法，其中通过包括使脱氢试剂与(6S)-6-异丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-5,10,11,11a-四氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸酯或其盐或溶剂化物接触的方法来制备[25]，其中R是C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基或苄基。

8.根据权利要求7所述的方法，其中所述脱氢试剂包含2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)、对氯醌、N-溴琥珀酰亚胺、碘和二氧化锰中的至少一种。

9.根据权利要求7所述的方法，其中所述脱氢试剂与[24]以约1：1至约3：1的摩尔比接触。

10.根据权利要求7所述的方法，其中所述脱氢试剂与[24]在约20℃至约80℃的温度下接触。

11.根据权利要求7所述的方法，其中在所述脱氢试剂与[24]接触之后，使所述反应混合物进一步与酸接触约10小时至约30小时。

12.根据权利要求7所述的方法，其中通过包括使(S)-6-异丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-5,6-二氢-1,7-萘啶或其盐或溶剂化物与2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代丁酸烷酯接触的方法来制备[24]，其中R是C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基或苄基。

13.根据权利要求12所述的方法，其中[22]与[23]以约1：1至约1：5的摩尔比接触。

14.根据权利要求12所述的方法，其中[22]与[23]在约20℃至约100℃的温度下接触。

15.根据权利要求13所述的方法，其中[22]通过包括下列的方法制备：

使格氏试剂或烷基锂试剂与受保护的(S)-1-(2-X-6-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基)-3-甲基丁-2-胺或其盐或溶剂化物接触，其中X选自Cl、Br和I，并且Z为胺保护基团，从而生成活化的中间体；和

使所述活化的中间体与羰基源接触。