[发明专利]制备取代的含吡啶酮的三环化合物的方法在审

专利信息
申请号: 201980037491.8 申请日: 2019-04-11
公开(公告)号: CN112839654A 公开(公告)日: 2021-05-25
发明(设计)人: 陈帅;B·D·多尔西;D·B·哥彻夫;D·阮;M·K·帕勒拉;G·R·帕穆拉帕蒂 申请(专利权)人: 爱彼特生物制药公司
主分类号: A61K31/495 分类号: A61K31/495;A61P31/12;C07D213/06
代理公司: 北京纪凯知识产权代理有限公司 11245 代理人: 颜芳
地址: 加拿大不列*** 国省代码: 暂无信息
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摘要:
搜索关键词: 制备 取代 吡啶 环化 方法
【说明书】:

发明涉及制备可用于治疗和/或预防对象的HBV和/或HBV‑HDV感染和相关状况的取代三环化合物的新型可缩放的方法。

相关申请的交叉引用

本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求2018年4月12日提交的美国临时申请号62/656,605和2018年7月18日提交的美国临时申请号62/700,048的优先权,其整体特此通过引用并入本文。

背景技术

乙型肝炎是世界上最流行的疾病之一。尽管多数个体在急性症状后解除感染,但约30%的病例变成了慢性的。估计全世界有3.5-4亿人患有慢性乙型肝炎,导致每年50-100万人死亡——主要由于肝细胞癌、肝硬化和/或其它并发症的发展。乙型肝炎由乙型肝炎病毒(HBV)引起,一种属于嗜肝DNA病毒科(Hepadnaviridae family)的非细胞病变性的、嗜肝性的(liver tropic)DNA病毒。

目前有限数量的药物被批准用于管控慢性乙型肝炎,包括α-干扰素的两种制剂(标准的和聚乙二醇化的)和抑制HBV DNA聚合酶的五种核苷/核苷酸类似物(拉米夫定(lamivudine)、阿德福韦(adefovir)、恩替卡韦(entecavir)、替比夫定(telbivudine)和替诺福韦(tenofovir))。目前,一线治疗选择是恩替卡韦、替诺福韦或聚乙二醇干扰素α-2a(peg-interferon alfa-2a)。然而,聚乙二醇干扰素α-2a仅在三分之一的被治疗患者中达到期望的血清学里程碑,并且经常伴有严重的副作用。恩替卡韦和替诺福韦需要长期或可能终生的给药,以持续抑制HBV复制,并且可最终由于耐药性病毒出现而失败。

丁型肝炎病毒(HDV)是小的环状包膜RNA病毒,其仅在HBV存在时才可繁殖。具体地,HDV需要HBV表面抗原蛋白以自我繁殖。与感染单独HBV相比,感染HBV和HDV导致更严重的并发症。这些并发症包括在急性感染中发生肝衰竭的可能性更大和迅速发展为肝硬化,并且在慢性感染中发展肝癌的机会增加。与乙型肝炎结合时,丁型肝炎在所有肝炎感染中死亡率最高。HDV的传播途径与HBV相似。感染主要限于HBV感染的高风险人群,尤其是注射药物使用者和接受凝血因子浓缩物的人群。

目前,没有有效的可用于治疗急性或慢性丁型肝炎的抗病毒疗法。每周给予干扰素α以12至18个月是丁型肝炎的唯一许可治疗。此疗法的响应是有限的,因为仅约四分之一的患者在治疗后6个月检测不到血清HDV RNA。

很多研究已致力于鉴定可用于有效治疗和/或预防对象的HBV和/或HDV感染的新型药剂。这种药剂应容易地和可再现地大规模制备,使得其可用于治疗大量感染HBV和/或HDV或有感染HBV和/或HDV风险的患者。因此,需要确定那些抗HBV和/或抗HDV的抗病毒试剂(以及可用于制备其的某些中间体)的可缩放合成路径。本发明解决了这个需求。

发明内容

本发明部分涉及制备化合物[I]或其盐或溶剂化物的方法,其中X是CH或N:本发明进一步部分涉及制备(S)-6-异丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸[26]或其盐或溶剂化物的方法:本发明进一步部分涉及制备在制备[I]、[26]或其任何盐或溶剂化物的中间体时可能有用的某些化合物的方法。

具体实施方式

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