[发明专利]新化合物

说明书

本发明涉及4‑(1‑羟基‑3,4‑二氢‑1H‑苯并[c][1,2]氧杂硼杂环已‑3‑基)苄脒衍生物及其在治疗由异常高水平的蛋白酶活性(特别是丝氨酸蛋白酶，如激肽释放酶)引起的皮肤疾病和病症中的用途(例如Netherton综合征、酒渣鼻、特应性皮炎、银屑病和瘙痒)。此外，本发明涉及含有该衍生物的组合物及其制备方法。

技术领域

本发明涉及4-(1-羟基-3,4-二氢-1H-苯并[c][1,2]氧杂硼杂环已-3- 基)苄脒衍生物及其在治疗由异常高水平的蛋白酶活性(特别是丝氨酸蛋白酶，诸如激肽释放酶)引起的皮肤疾病和病症中的用途(例如 Netherton综合征、酒渣鼻、特应性皮炎、银屑病和瘙痒)。此外，本发明涉及含有衍生物的组合物及其制备方法。

背景技术

Netherton综合征是一种以异常脱皮和慢性皮肤炎症为特征的遗传性皮肤病。皮肤屏障功能的丧失导致严重的脱水和对感染的高度敏感性。存在高的出生后死亡率，而且生命早期通常无法茁壮成长。患者患有持续性瘙痒(发痒)。红皮病很常见并且鱼鳞病经常发展。所有患者变得特应性，既表现为皮肤过敏又表现为食物过敏。

Netherton综合征由SPINK-5基因的突变引起，并以常染色体隐性方式遗传。已知存在超过40种突变，但所有突变都会导致皮肤中基因产物(淋巴上皮Kazal型相关抑制剂(LEKTI))的表达部分或完全丧失(Chavanas et al,Nature genetics(2000),25(2),141-2)。

LEKTI是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，其与丝氨酸蛋白酶(例如激肽释放酶5、7和14(KLK-5、-7和-14))一起在表皮的最分化层中表达。在正常情况下，LEKTI以表皮中的较低水平抑制蛋白酶活性，但是该抑制在更加酸性的角质层外层中丧失，从而裂解角质体并丧失最外层(脱皮)。LEKTI的缺乏增加了角质层中的蛋白酶活性，这导致桥粒蛋白的不适当裂解和整个外皮肤层的丧失。

表皮内的异常蛋白酶活性还激活PAR-2并引发以Th-2型细胞因子(如TSLP)增加为特征的炎症反应。这导致观察到红皮病和该疾病特征性的深层瘙痒。在生命早期，免疫系统就倾向于TH2响应，这也解释了这些患者中特应性的高患病率。

皮肤外层中KLK-5活性的抑制将抵消LEKTI的部分或完全缺失，这引发Netherton综合征。这将通过减少异常脱皮来恢复皮肤屏障功能，并通过阻止PAR-2受体的活化来减少红皮病和瘙痒，从而减少随后的炎症驱动力。

酒渣鼻是估计影响30岁以上美国人口的3％的炎症性皮肤病，其特征是红斑、丘疹和毛细血管扩张。酒渣鼻中已报道皮肤中蛋白酶活性增加(Yamasaki K,et al.Nat.Med.(2007)13:975–80)。大量工作证实酒渣鼻中KLK-5表达增加的病理生理作用(Two A,etal.,J Clin Aesthet Dermatol(2014)7(1):20-25)。此外，已经表明用于治疗酒渣鼻的活性成分(如壬二酸)具有抑制KLK-5的治疗作用(Coda A.et al., J Am Acad Dermatol(2013)69(4):570-577)。这些数据表明激肽释放酶蛋白酶途径的抑制剂，尤其是KLK-5抑制剂在治疗酒渣鼻中的有用性。

特应性皮炎(AD)是特征在于湿疹、瘙痒和皮肤对环境因素的过度活跃的慢性炎症性皮肤病。AD中临床未受影响的皮肤表现出皮肤屏障功能受损，有利于微生物和过敏原渗透。AD最通常从5岁之前的儿童期开始，并且约25％的儿童在成年后仍继续患有这种病症。SPINK-5中的多态性已经与特应性皮炎相关(Walley et al,Nature Genetics 29(2001))，因此抑制KLK途径可能在治疗AD中有效。