[发明专利]含有高浓度VEGF受体融合蛋白的制剂

说明书

本发明提供了具有高浓度的血管内皮生长因子(VEGF)受体融合蛋白并且在储存期间具有高稳定性的眼科制剂。还提供了使用该高浓度制剂治疗血管原性眼病的方法。

本申请要求2019年3月5日提交的美国临时专利申请号62/813,882；2018年11月20日提交的美国临时专利申请62/769,876；2018年10月29日提交的美国临时专利申请62/752,127；以及2018年5月10日提交的美国临时专利申请62/669,506的权益；它们的每一个都通过引用整体并入本文。

技术领域

本文的实施方案通常一般地涉及适合于眼内施用的含有高浓度VEGF受体融合蛋白的制剂。更特别地，本文的实施方案提供了用于玻璃体内施用的液体药物制剂，其中所述制剂包含大于40mg/ml的VEGF受体融合蛋白，并显示出药学上可接受的效力、稳定性、粘度和pH。

序列表

序列表的正式副本与说明书同时通过EFS-Web以ASCII格式的序列表电子提交，其文件名为“10430P1-US_SEQ_LIST_ST25.txt”，创建日期为2018年5月9日，大小为约7KB。该ASCII格式的文档中包含的序列表是说明书的一部分，并且在此以引用的方式全文并入。

背景技术

治疗上有用的液体制剂的开发需要不同量的成分的组合，以提供用于目标药物的功能性和稳定的递送载体。当药物是蛋白质，而且进一步是抗体时，尤其如此。抗体制剂长期以来一直对药物开发商和制造商提出挑战，因为抗体活性和施用通常需要药学上可接受的效力、重量克分子渗透浓度、蛋白质稳定性、粘度和适当的pH值。当抗体在制剂中的浓度较高时(例如，超过大多数药物销售抗体的浓度20至40mg/ml)，这些挑战会加剧。

较高浓度的抗体制剂可缩短注射时间，减少注射量，降低抗体施用频率并提高生产效率和储存效率。但是，如上所述，抗体或蛋白质的浓度越高，维持制剂的适当活性和递送参数就越困难。特别地，高浓度的抗体和蛋白质制剂经常与增加的蛋白质聚集和粘度竞争，这导致较低的整体抗体或蛋白质效能、较低的制造稳定性和较差的储存稳定性。由于与高浓度蛋白质或抗体制剂有关的问题，很少开发出这种药学上可接受的制剂。本领域需要制备包括适当的效力、稳定性、粘度、重量克分子渗透浓度和pH值的高浓度、高稳定性抗体和蛋白质制剂。

需要高浓度制剂的一种这样的蛋白是血管内皮生长因子(VEGF)受体融合蛋白。VEGF受体融合蛋白被用于在许多眼科制剂中阻断VEGF的功能，例如(RegeneronPharmaceuticals,Inc.)。含有高浓度VEGF受体融合蛋白的制剂可以缩短眼部注射时间，减少注射量，每个施用周期减少可能的注射次数，并提高制造和储存效率。

本发明旨在克服上面讨论的一个或多个问题。

发明内容

本文所述的各种实施方案包括含高浓度蛋白质的制剂(例如，适合于玻璃体内施用)，特别是含高浓度血管内皮生长因子(VEGF)受体融合蛋白的制剂。含有高浓度VEGF受体融合蛋白的制剂可提供许多治疗和经济利益，包括药学上可接受的效力、长期的制造和储存稳定性以及与眼内注射相容的粘度和pH值。含有高浓度VEGF受体融合蛋白的制剂还可以减少眼部施用量，这是避免对眼睛有限体积产生不良影响的益处。

本文的实施方案提供了具有VEGF受体融合蛋白、缓冲液、热稳定剂、粘度降低剂和表面活性剂的制剂。在其他实施方案中，制剂不包含粘度降低剂。本发明的制剂具有适合于注射，特别是适于治疗性眼部注射的pH和粘度。

在本发明的一个实施方案中，提供了本发明的药物制剂，其具有VEGF受体融合蛋白，所述VEGF受体融合蛋白的浓度为至少41mg/ml或包含单剂量的VEGF受体融合蛋白(其在本文讨论)的浓度小于约100□l、小于约50□l、约50□l、约57□l、约60□l、约70□l或约75□l，缓冲液，任选地热稳定剂和/或粘度降低剂，以及表面活性剂，其中所述制剂的pH为约5.0至约6.8(例如5.8)。