[发明专利]进行性骨化性纤维发育不良的啮齿类动物模型

权利要求书

1.一种经遗传修饰的啮齿类动物，其基因组包含在内源性啮齿类动物Acvrl基因座内的经修饰的啮齿类动物Acvrl基因，其中所述经修饰的啮齿类动物Acvrl基因包含

a.侧翼为第一对位点特异性重组酶识别位点(SRRS′)、处于有义方向的基本上人的ACVRl外显子7，其中所述基本上人的ACVRl外显子7编码与人ACVRl外显子7相同的氨基酸；和

b.侧翼为与第一对SRRS′不同的第二对SRRS′、处于反义方向的编码R258G的改变的啮齿类动物Acvrl外显子7；

其中所述第一SRRS’和第二SRRS'这样定向，使得重组酶能够将突变型啮齿类动物Acvrl外显子7倒位成有义方向，缺失基本上人的ACVRl外显子7，并且允许表达包含所述改变的啮齿类动物Acvrl外显子7的改变的Acvrl等位基因。

2.根据权利要求1所述的经遗传修饰的啮齿类动物，其中所述基本上人的ACVRl外显子7与人ACVRl外显子7相差至少一个核苷酸，并且与人ACVRl外显子7和改变的啮齿类动物Acvrl外显子7之间的序列同一性相比，与改变的啮齿类动物Acvrl外显子7具有降低的序列同一性。

3.根据权利要求1所述的经遗传修饰的啮齿类动物，其中编码重组酶的基因在所述经遗传修饰的啮齿类动物的基因组中，并且所述重组酶的活性是可诱导的。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的经遗传修饰的啮齿类动物，其中所述重组酶是Cre。

5.根据权利要求4所述的经遗传修饰的啮齿类动物，其中所述Cre融合至雌激素受体(ER)的配体结合结构域，使得所述Cre的活性通过与ER的配体结合加以诱导。

6.根据权利要求5所述的经遗传修饰的啮齿类动物，其中所述ER的配体结合结构域包含T2突变。

7.根据权利要求5或6所述的经遗传修饰的啮齿类动物，其中所述配体是他莫昔芬。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的经遗传修饰的啮齿类动物，其中所述经遗传修饰的啮齿类动物对于所述经修饰的Acvrl基因是纯合的。

9.一种源自根据权利要求1-8中任一项所述的经遗传修饰的啮齿类动物的突变型啮齿类动物，其中所述突变型啮齿类动物具有包含改变的Acvrl等位基因的基因组，所述等位基因包含处于有义方向的改变的外显子7，并且其中所述改变的Acvrl等位基因在所述突变型啮齿类动物中表达，导致异位骨形成。

10.根据前述权利要求中任一项所述的啮齿类动物，其选自小鼠或大鼠。

11.一种核酸，其包含经修饰的啮齿类动物Acvrl基因，其中所述经修饰的啮齿类动物Acvrl基因包含

a.侧翼为第一对位点特异性重组酶识别位点(SRRS′)、处于有义方向的基本上人的ACVRl外显子7，其中所述基本上人的ACVRl外显子7编码与人ACVRl外显子7相同的氨基酸；和

b.侧翼为与第一对SRRS′不同的第二对SRRS′、处于反义方向的编码R258G的改变的啮齿类动物Acvrl外显子7；

其中所述第一SRRS’和第二SRRS'这样定向，使得重组酶能够将突变型啮齿类动物Acvrl外显子7倒位成有义方向，缺失基本上人的ACVRl外显子7。

12.根据权利要求11所述的核酸，其中所述基本上人的ACVRl外显子7与人ACVRl外显子7相差至少一个核苷酸，并且与人ACVRl外显子7和改变的啮齿类动物Acvrl外显子7之间的序列同一性相比，与改变的啮齿类动物Acvrl外显子7具有降低的序列同一性。

13.根据权利要求11所述的核酸，其中所述重组酶的活性是可诱导的。