[发明专利]MIR-92A或MIR-145在治疗安格曼综合征中的用途在审

专利信息
申请号: 201980040006.2 申请日: 2019-06-14
公开(公告)号: CN112739353A 公开(公告)日: 2021-04-30
发明(设计)人: 马修·杜林 申请(专利权)人: 奥维德医疗公司
主分类号: A61K31/7105 分类号: A61K31/7105;A61K48/00;C12N15/09;C12N15/113;C12N15/63;C12N15/64;C12N15/67;C12N15/861
代理公司: 北京安信方达知识产权代理有限公司 11262 代理人: 陆扬;郑霞
地址: 美国*** 国省代码: 暂无信息
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摘要:
搜索关键词: mir 92 145 治疗 安格曼 综合征 中的 用途
【说明书】:

负调节SNHG14基因活性的微小RNA的表达可用于治疗安格曼综合征。用于治疗安格曼综合征的此类微小RNA包括例如MIR‑92a和/或MIR‑145及其类似物和变体。可以使用表达载体诸如例如AAV载体转导细胞以将MIR‑92a和/或MIR‑145引入到靶组织以治疗安格曼综合征。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年6月14日提交的美国临时申请第62/684,774号的权益和优先权,该美国临时申请通过引用以其整体并入本文。

技术领域

本公开内容大体上涉及负调节SNHG14基因活性的微小RNA的表达用于治疗安格曼综合征的用途。用于治疗安格曼综合征(Angelman)的此类微小RNA包括例如MIR-92a和/或MIR-145以及其类似物和变体。更具体地,本公开内容涉及表达载体诸如例如AAV载体的用途,该表达载体可以用于转导细胞以将MIR-92a和/或MIR-145引入到靶组织以治疗安格曼综合征。

背景

安格曼综合征(AS)是一种神经发育障碍,其特征是严重的发育迟缓或智力残疾、严重的言语障碍、步态共济失调和/或肢体震颤、癫痫发作、小头畸形以及具有包括频繁发笑、亲水(affinity for water)、微笑和兴奋性的不恰当的快乐举止的独特行为。小头畸形和癫痫发作也是常见的。发育迟缓在约六个月大时首次被注意到;然而,安格曼综合征的独特临床特征直到一岁以后才显现出来,并且在正确的临床诊断明显之前可能历时若干年。

安格曼综合征的许多特有的特征由被称为UBE3A的基因的功能丧失引起,该基因编码泛素蛋白连接酶E3A(UBE3A)基因。(Kishino,T.等人.Nat Genet(1997)12:385-395)。人们通常从父母每人继承UBE3A基因的一个拷贝。该基因的两个拷贝在许多身体的组织中是开启的(活跃的),然而,在脑的某些区域中,仅从人的母亲继承的拷贝(母本拷贝)是活跃的。这种亲本特异性基因激活是由被称为基因组印记的现象引起的。UBE3A被母体印记在脑中,使得它几乎专由母本染色体表达,而父本染色体在表观遗传上是沉默的。(Albrecht,U.等人,Nat Genet(1997)17:75-78)。如果UBE3A基因的母本拷贝由于染色体变化或基因突变而丢失,则人在脑的一些部分中将不具有该基因的活跃拷贝。

若干种不同的遗传机制可以使UBE3A基因的母本拷贝失活或缺失。安格曼综合征的大多数病例(约70百分比)发生在含有该基因的母本15号染色体片段缺失时。在其他病例(约11%)中,安格曼综合征是由UBE3A基因的母本拷贝的突变引起的。

小核仁RNA宿主基因14(SNHG14),或者称为UBE3A-ATS,将反义地延伸到UBE3A基因中,并且因此在抑制父本UBE3A表达和印记中起潜在作用。关于UBE3A的蛋白产物的不足如何导致在安格曼综合征中观察到的神经发育缺陷仍然有许多待理解。因此,对于用于治疗被诊断为患有安格曼综合征的受试者的改善的和/或另外的疗法仍然存在需求。

概述

提供了治疗有相应需要的患者中的安格曼综合征(AS)的方法,该方法包括向患者递送有效量的组合物,该组合物负调节SNHG14基因的活性。这样的治疗方法包括向患者递送有效量的组合物,该组合物增加患者的中枢神经系统中的微小RNA-145和/或微小RNA-92a分子的水平。本文公开的方法被设计成负调节SNHG14基因的活性。

提供了治疗有相应需要的患者中的安格曼综合征的方法,该方法包括向患者递送有效量的组合物,该组合物增加患者的中枢神经系统的细胞中微小RNA-145和/或微小RNA-92a分子的水平。提供了治疗有相应需要的患者中的安格曼综合征的方法,该方法包括向患者施用编码微小RNA-145、初级miRNA145或前体miRNA145的载体。提供了治疗有相应需要的患者中的安格曼综合征的方法,该方法包括施用编码微小RNA-92a、初级miR92a或前体miRNA92a的载体。在实施方案中,微小RNA-145或微小RNA-92a的增加的水平引起安格曼综合征的一种或更多种症状的改善。

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