[发明专利]可代谢的PH敏感聚合物囊泡

说明书

本申请涉及pH敏感聚合物囊泡。聚合物囊泡能够在核内体的温和酸性pH下降解为可再次吸收的材料，这还使得避免脂质体一旦被内化在细胞内，有效载荷的脂质体过早降解。因此，该聚合物囊泡可用于治疗或预防疾病的方法中。

技术领域

本发明涉及可代谢的pH敏感聚合物囊泡。该聚合物囊泡由FDA和MHRA归类为公认安全(Generically recognized as safe，GRAS)的可代谢材料制成。已经使用具有咪唑环的衍生物作为两亲性嵌段共聚物的疏水部分。一类示例性聚合物，聚丙烯((((1H-咪唑-5-基)乙酰胺基)-3-氧代丙基)硫代)琥珀酸酯(Polypropylene((((1H-imidazol-5-yl)acetamido)-3-oxopropyl)thio)succinate，PPITS)及其衍生物是pH敏感的，在中性pH下为疏水的，在弱酸性pH下为亲水的，其水解产物将被肝脏代谢或作为克雷布斯循环(Krebscycle)的成分被重新吸收。因此，该聚合物囊泡可用于治疗或减轻糖尿病、癌症、传染性和自身免疫性疾病的症状的方法。

背景技术

对于有效且安全的疾病管理至关重要的是，需要使用一种将有助于患者依从性的途径，将药理剂量的药物高效递送至目标部位。

聚合纳米载体正用于解决药物递送中的关键问题：装载足够剂量的活性物质，在体内保护其免受周围环境的影响，并在不引起系统毒性的情况下将其稳定释放到目标部位。

细胞内递送药物已经引起了越来越多的研究兴趣，这主要是由于其在若干疾病中的重要作用和功能。亚细胞靶向对于有效的特异性治疗至关重要，因此必须克服特定的障碍。当药物有效地治疗或减轻诸如癌症、阿尔茨海默氏病、糖尿病、传染性和自身免疫性疾病等疾病的症状时，细胞器靶向的重要性就会提高。具体而言，细胞内环境包含负责细胞生长、增殖、分化和死亡的化合物，因此这些化合物是有希望的药物靶标。因此，靶位点可分布于整个细胞质、细胞核、线粒体、内质网(Endoplasmic reticulum，ER)和高尔基复合体。然而，pH低且富含酶的核内体和溶酶体会导致药物降解或非特异性分布。因此，纳米材料的尺寸、电荷和表面组成的调节可指示内化通路，使纳米材料能够逃避溶酶体并与其靶细胞器相互作用。确实，纳米材料克服这种障碍的潜力已导致聚合物、例如聚[丙烯(1H-咪唑-5-基)乙酰胺基)-3-氧代丙基)硫代)琥珀酸酯](PPITS)及其衍生物的开发，其能够通过利用其pH敏感性来提高药物的生物利用度和细胞内递送。

使用PPITS及其衍生物形成的纳米囊泡很重要，因为其使药物能够越过生理屏障安全且可持续地到达其靶位点。实际上，纳米囊泡提供了稳定的生物相容性环境来封装药物，促进药物细胞内释放和有效吸收。纳米囊泡还通过以特定方式驱使药物朝向作用位点并增加病理区域中药物的浓度来改善治疗效果的持续时间，并将不良反应最小化。

pH敏感智能聚合物包含弱酸性或弱碱性官能团，这些官能团会根据局部pH接受或失去质子。这在核内体水平上刺激了聚合物的降解，提供了细胞内释放并避免了有效载荷的溶酶体降解。

这种聚合物的开发通常采用“点击”化学方法，包括炔烃-叠氮化物环加成反应、狄尔斯-阿尔德(Diels–Alder)反应、硫醇-烯加成反应以及其他偶联策略(例如迈克尔(Michael)加成反应)，从而增加了能接近的大分子结构的多样性。炔烃-叠氮化物环加成反应是对预形成的大分子的修饰及其合成进行最广泛研究的点击反应之一。狄尔斯-阿尔德环加成反应已用于构建一系列大分子，其热敏可逆性为开发用于药物递送的可降解的纳米载体提供了平台。