[发明专利]包含生长抑素类似物的用于放射性药物用途的组合物

说明书

本发明涉及用于放射药物用途、特别是用于诊断或治疗用途的生长抑素类似物组合物。更具体地，所述生长抑素类似物为受体选择性生长抑素肽拮抗剂。

本发明涉及用于放射性药物用途、特别是用于诊断或治疗用途的生长抑素类似物组合物。更具体地，所述生长抑素类似物为受体选择性生长抑素肽拮抗剂。

环十四肽生长抑素-14(SRIF)影响多个细胞过程，并且还已知可以抑制某些肿瘤的生长。SRIF通过与膜结合的结构相似受体家族相互作用来诱导其生物学效应。在已被克隆并称作SSTR1-5的5个SRIF受体中，认为SSTR2介导生长激素、胰高血糖素和胃酸分泌的抑制。生长抑素受体以病理状态表达，特别是在胃肠道的神经内分泌肿瘤中表达，并且可以使用体外结合方法或体内成像技术进行鉴定，后者可以在患者体内精确定位肿瘤及其转移。由于胃肠道胰腺肿瘤中的生长抑素受体具有功能性，因此其鉴定可以用于评估所述类似物抑制患者过多激素释放的治疗功效。

WO 2008/048942中描述了一类具有高度SSTR2选择性的生长抑素肽类似物和生长抑素的拮抗剂，不过，它们没有在具有SSTR2受体的细胞中被摄入。这样的肽选择性地与克隆的SSTR2结合而不激活该受体，并且这些肽类似物在被碘化或以其他方式放射性标记时，将保留其期望的生物学特性。因此，这些肽可用于测定受体SSTR2的组织位置和细胞表达。

因此，可以便利地对这些肽进行放射性标记，并有效地用于药物筛选、成像、诊断和/或放射性核素疗法。例如，这些携带可检测标记的肽可用于在体内定位这类受体，并用于诊断肿瘤，特别是神经内分泌肿瘤的位置。

然而，需要用于此类肽的适当制剂。特别地，需要具有用于处置贮存和运输的长有效期的制剂，其还能够在施用前用放射性核素对此类肽进行有效的放射性标记。还需要这样一种制剂，尽管由于来自放射性核素的辐射发射而进行辐射分解，但该肽仍能使它们在放射性标记后保持稳定。

申请人已经发现包含与螯合剂偶联的这种肽的制剂，其允许肽在放射性标记之前和之后(即在与放射性核素配合之后)保持稳定。放射性标记后，该制剂的作用在于将因放射性核素的放射性发射导致的降解减少到最低限度。

所谓“稳定的”在本发明的上下文中是指肽的含量随时间得以维持。在放射性标记之前，该制剂允许肽在适当的储存条件下保持稳定至少3个月，优选至少12个月。放射性标记后，该制剂可使肽在适当的储存条件下保持稳定至少1天。

本发明涉及用于放射性药物用途的组合物，该组合物包含至少一种受体选择性生长抑素肽拮抗剂，特别是具有如下呈现的氨基酸序列的肽(INN：satoreotide)：

这种肽可以直接在其N-末端与螯合剂且特别是螯合剂NODAGA(1-(1，3-羧基丙基)-1，4，7-三氮杂环壬烷-4，7-二乙酸)偶联。

在其N-末端与螯合剂NODAGA(下文称作“NODAGA-肽”，INN：曲沙瑞肽(satoreotidetrizoxetan))偶联的肽具有如下结构：

NODAGA-肽可以为盐或游离碱形式。通常，当指定NODAGA-肽的百分比或浓度时，尽管其在制剂中为盐形式，但是该值指示的是相当量的游离碱。

NODAGA-肽可以用作放射性标记的化合物的前体，且由此与适合的放射性核素例如⁶⁸Ga³⁺阳离子配合或缀合。

本发明提供了受体选择性生长抑素肽拮抗剂组合物，该组合物包含：

-NODAGA-肽或其盐，

-抗氧化剂，和

-填充剂。

更优选地，本发明的组合物包含：

-NODAGA-肽或其盐，

-抗氧化剂，