[发明专利]用于跨血脑屏障递送的乙酰化前药

说明书

本公开涉及包含衍生自具有羟基或氨基部分的母体化合物的化合物的药物组合物，其中，母体化合物中的羟基以酯形式存在于化合物中，或母体化合物中的氨基以酰胺形式存在于化合物中，以及它们在预防或治疗神经疾病中的用途。

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年4月20日提交的美国临时专利申请第62/660,365号的权益。上述申请的全部教导通过引用合并于此。

背景

血脑屏障(BBB)限制了大多数血液中的分子进入大脑。脑摄取可以通过几种转运机制实现：简单扩散；通过浓度平衡扩散；利用浓度平衡促进化合物附着在膜蛋白载体上的易化扩散；以及主动转运，其需要能量以使运动能够抵抗浓度梯度。

虽然假定一些小分子可以穿过BBB自由地转运，但大多数治疗药物包括大分子都不能穿过BBB。的确，BBB是阻碍脑疾病的新疗法或使脑成像的新放射性药物的发展的根本问题。同时，BBB是一种有效的防御机制-控制认知和功能的大脑复杂网络受到BBB的保护免受毒素的侵害。

促进治疗药物转运的一种方法是破坏BBB。例如，动脉内甘露醇注射液对BBB的渗透破坏有时是将治疗药物递送到脑组织或用于某些脑部疾病和受伤以减轻因脑内水肿引起的压力的关键步骤。渗透性BBB开放是由渗透性诱导的脑血管内皮细胞的收缩和随之而来的内皮间紧密连接的可逆扩展介导的。渗透治疗减少了达到对变性细胞的治疗效果所需的药物总剂量，从而降低了对周围器官产生不利影响的可能性。但是，长时间的BBB破坏可能会导致脑损伤。甘露醇控制的暂时性BBB破坏可能是高度可变的，并且可能影响局部药物沉积。

因此，仍然需要能够穿过血脑屏障进入大脑的化合物和组合物。

发明内容

本文公开了提供影响特定的脑功能的化合物(例如，治疗性神经递质和配体)增加的脑渗透性的化合物和组合物。

一方面，本发明涉及药物组合物，其包含衍生自具有羟基或胺部分的母体化合物的化合物，其中母体化合物中的羟基以酯(例如乙酰基酯)或碳酸酯形式存在；或母体化合物中的胺以酰胺(例如N-乙酰基胺)形式存在。

在另一方面，本发明涉及治疗或预防生物体中的神经疾病的方法，其包括给予本文公开的化合物或组合物。

在另一方面，本发明涉及治疗或预防生物体中的癌症的方法，其包括给予本文公开的化合物或组合物。

在另一方面，本发明涉及使患有神经疾病的生物体的大脑成像的方法，其包括给予本文公开的化合物或组合物。

在另一个实施方案中，本文公开的化合物是神经递质或对神经递质的亚类特异的配体如D₁至D₁₆或HT₁至HT₆的乙酰化前药。

在另一个实施方案中，本文公开的化合物是更具亲脂性(例如，通过该化合物的LogP测定)或具有被调节至允许脑渗透的范围内的值的PSA(极性表面积)的乙酰化化合物(例如，LogP＝1-3；)。

在另一个实施方案中，本文公开的化合物被设计为允许放射标记或荧光用于成像目的的前药或类似物。

在一些实施方案中，前药可在同一分子上具有乙酰化的羟基和氨基。

在一些实施方案中，本文公开的化合物是乙酰化的肽或蛋白质(例如，单克隆抗体)。在一些实施方案中，乙酰化的蛋白质更具亲脂性，这增加了其BBB摄取。

在一些实施方案中，本文公开的化合物是乙酰化核酸(例如，siRNA，miRNA)。在一些实施方案中，乙酰化的核酸具有增强的BBB摄取。在一些实施方案中，核酸是生物素化的。

在一些实施方案中，组合物或制剂还包含破坏BBB的赋形剂(例如，甘露醇)。在一些实施方案中，赋形剂可以增强化合物的暂时脑摄取。