[发明专利]用于治疗肥胖症的新型化合物

说明书

本发明涉及构建体，其包含靶向大脑中参与体重调节的区域的化合物和针对位于血脑屏障(BBB)中的受体的变构配体。本发明还涉及这种构建体的组合物和用途，例如在预防或治疗超重和肥胖症中的用途。用于调节体重的优选化合物包括GLP‑1受体激动剂(GLP‑1RA)，而位于BBB中的优选受体包括转铁蛋白受体(TfR)。与具有无活性对照Fab的融合体或缀合物相比，GLP‑1RA和抗TfR‑Fab的示例性融合体和缀合物表现出增加的与表达GLP‑1受体的脑区的结合，特别是在被BBB保护的脑区中。体内小鼠研究证实，与无活性的构建体相比，活性构建体导致增强的食物摄入减少以及体重减轻。

技术领域

本发明涉及用于治疗肥胖症和相关状况的新型化合物。

序列表的援引并入

名称为“序列表(SEQUENCE LISTING)”的序列表为9676个字节，创建于2018年5月23日，并且通过引用并入本文。

背景技术

肥胖症是能量摄入超过消耗的长期正能量平衡的结果。中枢神经系统(CNS)在通过调节能量摄入将体重维持在较窄范围内起重要作用。为了调节能量摄入，参与食物摄入的周围器官所发出的神经元和体液信号都向大脑传递关于饥饿和/或饱腹感的信息。肠源性激素，如膳食分泌的胰高血糖素样肽1(GLP-1)，已被确定为通过向大脑转达关于营养状态的膳食相关信息在进食调节中起作用(Journal of Endocrinology(2014),vol.221(1),p.T1-T16)。

GLP-1受体在CNS中的存在以及动物和人类研究中的发现表明，GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)诱发的饱腹感和体重影响至少部分是由它们对大脑的作用介导的，然而，GLP-1和GLP-1RA的大脑渗透受到基本不可穿透的血脑屏障(BBB)的严重限制(Journal ofClinical Investigation(2014),vol.124(10),p.4473-4488)。

一种促进蛋白质治疗剂跨BBB递送的方法是利用受体介导的转胞吞作用，转胞吞是一种内源性内吞过程，其中配体跨过内皮细胞屏障转运。克服这一障碍的许多策略之一是利用在脑毛细血管内皮处表达的内源性受体如转铁蛋白受体(TfR)的转胞吞运输通路(Science Translational Medicine(2011),vol.3(84),p.1-8)。

WO 2004/019872 A2涉及包含与至少一种治疗性蛋白质或肽融合的显示糖基化减少的转铁蛋白(Tf)蛋白质的药物组合物，及其使用方法。预言性实施例1的标题为“GLP-1-转铁蛋白融合蛋白”。

Byung-Joon Kim等人在Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics,Vol.334No.3(2010),p.682-691中的文章“Transferrin FusionTechnology:A Novel Approach to Prolonging Biological Half-Life ofInsulinotropic Peptides”中披露了用GLP-1和毒蜥外泌肽-4的类似物制备转铁蛋白融合蛋白。这些融合体分别被称为GLP-1-Tf和Ex-4-Tf，并且用非糖基化形式的人转铁蛋白制成。根据摘要，GLP-1-Tf激活了GLP-1受体，对肽酶的灭活具有抗性，并且半衰期约为2天。摘要还清楚表明，这些融合蛋白没有穿过血脑屏障，而例如，GLP-1-Tf在糖尿病动物中保留了天然GLP-1的急性葡萄糖依赖性胰岛素分泌性质，并且对胰腺β细胞的增殖具有深刻影响。

US 2010/0077498 A1涉及用于在小鼠中进行血脑屏障递送的组合物和方法。

发明内容

本发明涉及新型化合物及其在治疗肥胖症和相关状况中的用途。