[发明专利]可重构的替维瑞克-TFA组合物

说明书

本发明涉及一种可重构的替维瑞克‑TFA组合物，其具有预定的替维瑞克与三氟乙酸根摩尔比，该摩尔比低于微晶形成所需的摩尔比。所述组合物在例如大约2‑8℃的温度储存期间保持稳定。重构时，可以向所述组合物添加固定量的三氟乙酸根，从而有效且简单地获得精确和期望的摩尔比，以获得流体乳状微晶替维瑞克‑TFA水性悬浮液。

技术领域

本发明涉及一种可重构的替维瑞克-TFA组合物、制备所述组合物的方法、和重构所述组合物的方法。

背景技术

替维瑞克(Teverelix)是一种合成的促性腺激素释放激素拮抗剂(GnRH拮抗剂)，其与内源性神经激素GnRH(或称为黄体生成素释放激素，LHRH)竞争结合其在垂体前叶中的受体。通过降低或阻断GnRH的作用，该GnRH拮抗剂抑制促卵泡激素(FSH)和黄体生成素(LH)从垂体前叶释放。

FSH和LH均参与正常的生殖功能。在女性中，FSH刺激未成熟的格拉夫卵泡(Graafian follicle)生长至成熟，而LH水平的变化控制排卵。另一方面，在男性中，FSH在精子发生中起重要作用，而LH刺激睾丸中睾酮的产生。

因此，替维瑞克适合于治疗激素依赖性病症，例如良性前列腺肥大、激素依赖性前列腺癌、子宫内膜异位症和子宫肌瘤。

由于替维瑞克(Ac-D-Nal-D-pClPhe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Hci-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH₂)是疏水性肽，它在许多抗衡离子的存在下具有形成凝胶的倾向。WO2003/022243中解决了该问题，它公开了可以通过使替维瑞克肽与抗衡离子(例如，三氟乙酸根(TFA))以肽与抗衡离子至少1:1.6的摩尔比接触来防止凝胶的形成，从而提供了替维瑞克-盐(例如替维瑞克-TFA)的流体乳状微晶水性悬浮液。

根据WO2003/022243，为了确保得到期望的微晶悬浮液，替维瑞克与抗衡离子三氟乙酸根(TFA)的比率至少为1:1.6是至关重要的，否则将形成凝胶。然而，本发明的发明人发现，WO2003/022243中公开的摩尔比将导致不希望的凝胶形成并导致悬浮液不均匀。这是一个问题，不仅因为这样的悬浮液将难以注射，而且因为由于凝胶干扰了替维瑞克肽的期望的持续作用从而损害了所述肽的生物利用度。

由于替维瑞克在与水和酸接触时会去酰胺化，因此WO2003/022243的替维瑞克-TFA组合物在例如冷藏和室温下储存期间不稳定，因此所述替维瑞克组合物在这样的条件下保存期限相对较短。

去酰胺化是由替维瑞克肽的水解引起的。然而，因为例如由于组合物中的pH值较低，水含量的减少可促进去酰胺化的速率增加，所以降低组合物中的水含量以求增加保存期限将不会很明显。

关于WO2003/022243中公开的替维瑞克-TFA组合物的另一个问题是，本发明的发明人发现，尽管所应用的制造条件和工艺相同，但制造商提供的替维瑞克与抗衡离子TFA的摩尔比存在批次差异。

由于摩尔比对于获得期望的微晶悬浮液是至关重要的，因此所述比率的差异可影响药物制剂中替维瑞克的生物利用度。因此，医疗人员和其他用户能够信赖制造商提供的替维瑞克与三氟乙酸根的摩尔比是至关重要的。

因此，既需要开发具有长保存期限的稳定的组合物，又需要提供新方法来制造获得预定的肽与抗衡离子摩尔比并且符合预期的替维瑞克-TFA。

发明内容

因此，本发明的第一方面是提供在冷藏和室温下具有延长的保存期限的替维瑞克-TFA组合物。

本发明的第二方面是提供一种确保获得期望的肽与抗衡离子摩尔比的方法。

本发明的第三方面是提供一种调节溶液中肽与抗衡离子摩尔比的方法。

本发明的第四方面是提供表现出长作用持续时间、且注射量较低并还允许较低施用频率的替维瑞克-TFA组合物。