[发明专利]包含多巴胺-β-羟化酶抑制剂的制剂及其制备方法

说明书

本发明涉及包含化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂化物的制剂：及其制备方法。

技术领域

本发明涉及药物制剂及其制备方法。特别地，本发明涉及包含多巴胺-β-羟化酶抑制剂的制剂及其制备方法。更具体地，本发明涉及包含化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂化物的制剂：

及其制备方法。

背景技术

化合物X是一种多巴胺-β-羟化酶抑制剂。在WO 2008/136695中公开了具有高效能和显著减少进入大脑的有效多巴胺-β-羟化酶抑制剂。WO 2008/136695描述了式I的化合物：

其中R₁，R₂和R₃相同或不同，表示氢、卤素、烷基、硝基、氨基、烷基羰基氨基，烷基氨基或二烷基氨基；R₄表示-烷基芳基或-烷基杂芳基；X表示CH₂、氧原子或硫原子；n为2或3；包括单独的(R)-和(S)-对映异构体或它们的对映异构体混合物；并包括其药学上可接受的盐或酯，其中术语烷基是指直链或支链的烃链，含有1-6个碳原子，任选地被芳基，烷氧基，卤素，烷氧羰基或羰基羟基取代；术语芳基是指苯基或萘基，任选地被烷基，烷氧基，卤素或硝基取代；术语卤素是指氟、氯、溴或碘；术语杂芳基是指杂芳族基团。特别地，WO 2008/136695公开了化合物X：

在WO 2008/136695，WO 2013/002660和WO 2015/038022中描述了用于制备式I的化合物，特别是化合物X的工艺，在此引入作为参考。

WO 2014/077715公开了用于单独或与其他活性药物成分例如波生坦联合给药用于治疗肺动脉高压的化合物X。

包含化合物X的制剂通常流动性差，这导致难以制备片剂。还希望片剂的颜色均匀，例如没有可见的活性成分斑点。这对临床研究中的盲法以及患者对治疗的良好依从性和美学/商业原因非常重要。对于颜色均匀的制剂，由于均匀颜色的变化会突出辅料和/或药物的化学降解/不稳定性，因此检测不稳定性问题也可能会更容易。此外，化合物X不溶于水，这导致难以制备包含该化合物的制剂。发明人已经开发了化合物X的制剂和制备方法，具有改善的溶出度。

发明内容

本发明涉及包含多巴胺-β-羟化酶抑制剂的制剂以及该制剂的制备方法，该抑制剂具有高效力并进入大脑显著减少。特别地，本发明涉及包含化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂化物的制剂：

以及包含化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂化物的制剂的制备方法。

化合物X不溶于水。

在本说明书中，我们采用的是欧洲药典第6版和美国药典33中的溶解度定义(参考表：性状和溶解度)：

发明人发现，在水性介质中，化合物X的溶解度随着pH的升高而降低，使用HCl0.01(pH 2.0)可获得最大溶解度。pH值的进一步升高导致溶解度降低。化合物X也不溶于异丙醇，异辛烷和环己烷，几乎不溶于乙醇。它极微溶解于乙酸乙酯、乙腈、氯仿、乙酸异丙酯、甲苯和甲醇。微溶于丙酮、二氯甲烷和甲乙酮，略溶于二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N,N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、酸化的乙腈、酸化的甲醇以及酸化的水(pH 1.2-2.0)。化合物X的pH依赖性溶解度曲线对药物制剂的开发提出了某些挑战，即对其溶解。

附图说明

图1至图4示出了研究压缩力和冲头形状对包含化合物X的片剂的制剂特性的影响的研究结果。