[发明专利]局部递送CDK9抑制剂的缓释制剂

说明书

本公开描述了用于局部递送CDK9抑制剂的新型缓释制剂。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年4月23日提交的美国临时申请62/661,599的权益，其内容通过引用合并于此。

联邦资助的研究或开发中的发明权利声明

本发明是在美国国立卫生研究院(NIH)授予号R21AR063348和ARMY/MRMC授予号W81XWH-12-1-0311的政府支持下完成的。政府拥有本发明的某些权利。

发明背景

最近的进展最终表明，包含细胞周期蛋白依赖性激酶9(CDK9)和细胞周期蛋白T的一般转录因子P-TEFb，控制着激活所有主要应答基因的限速步骤。主要应答基因(PRG)是需要响应环境中的急性变化而在转录水平上被立即激活的基因。PRG包括典型的炎症基因(IL-1，TNF，IL-6，iNOS等)，以及其他细胞类型特异性基因。如果细胞环境发生急性变化(例如，关节受伤)，PRG的转录就需要CDK9的活性。因此，CDK9是设计用于限制细胞对急性事件(例如损伤)的反应的新型治疗靶标。存在小分子CDK9抑制剂，但是它们迅速扩散，通常具有短的体内半衰期，全身给药会引起不良的脱靶作用。

发明内容

本文提供了CDK9抑制剂的微粒制剂，其提供抑制剂局部持续释放至受影响的组织，同时避免了不需要的全身作用。本发明的制剂包含封装在聚(乳酸-共-乙醇酸)酸(PLGA)的微粒中的CDK9抑制剂。令人惊讶地，我们发现微粒组分的许多组合不能提供足够的持续释放，导致微粒的平均尺寸过大，不能释放至少约80％的包封药物，和/或包封的不足量的CDK9抑制剂。

本文的微粒制剂在约4至约6周的时间内提供了CDK9抑制剂的持续释放，其中在给药后的最初24小时内释放了有限的量。

本发明的微粒包含CDK9抑制剂和PLGA聚合物，其平均尺寸为约2微米至约150微米。

本文还提供了药物组合物，其包含多个本公开的微粒和药学上可接受的载体。

本文还提供了治疗患有关节疾病或病症的受试者(例如人)或兽医受试者的方法，该方法包括将治疗有效量的药物组合物注射入关节中。

本发明的一方面是包含细胞周期蛋白依赖性激酶9(CDK9)抑制剂和聚(乳酸-乙醇酸)酸(PLGA)的微粒，其中所述CDK9抑制剂被所述PLGA包封，并且其中所述微粒提供CDK9抑制剂的持续的释放。

本发明的另一方面是药物组合物，其包含多个本发明的微粒和药学上可接受的载体。

本发明的另一方面是治疗有需要的受试者的方法，该方法包括施用治疗有效量的多个微粒，该微粒包含CDK9抑制剂和聚(乳酸-乙醇酸)酸(PLGA)，其中CDK9抑制剂被PLGA包裹，并且其中微粒提供CDK9抑制剂的持续释放。

本发明的另一方面是治疗有需要的受试者的方法，其包括施用包含多种本发明的微粒和药学上可接受的载体的药物组合物。

本发明的另一方面是一种治疗炎症部位的方法，该方法包括向该部位施用包含配制为多个微粒的CDK9抑制剂的组合物，其中该微粒在该部位提供CDK9抑制剂的至少24小时的持续释放，从而减轻或改善了该部位的炎症。

附图的简要说明

图1显示了在单层培养物中，用10ng/mL IL-1β有或无300nM夫拉平度处理5小时对原代人软骨细胞基因表达的影响。CDK9抑制有效抑制原发性炎症反应基因的转录。

图2A，2B，2C和2D表明，通过全身性给予夫拉平度，抑制CDK9可有效抑制小鼠ACL断裂后主要应答基因的转录。图2A显示有和没有夫拉平度时IL-1βmRNA表达增加。图2B显示有和没有夫拉平度时IL-6 mRNA表达增加。图2C显示有和没有夫拉平度时MMP-13 mRNA表达增加。图2D显示有和没有夫拉平度时ADAMTS4 mRNA表达的增加。