[发明专利]颗粒尺寸不一致的原料药颗粒的处理方法

说明书

本发明涉及预处理方法，其用于利用制造性优异的制造方法将颗粒尺寸不一致的原料药制剂化中。根据本发明的预处理方法，向具有特定粒度分布的原料药中配合至少包含分散剂的添加剂，进行破碎整粒，由此使添加剂分散和附着于原料药颗粒的表面，制成具有特定粒度分布的粉末，从而能够利用直接压片法或湿式连续式造粒系统等以优异的制造性、制造效率、制造成本制造药物制剂，因此非常有用。

技术领域

本发明涉及使用粉体物性(粒径·颗粒形状·密度等)不一致的原料药来制造药物制剂中的压片工序或造粒工序等的预处理方法。

背景技术

在制造药物制剂时，作为固体制剂中的片剂的制造方法，有例如：不制备造粒物、而是将原料药与添加剂的混合物压片的干式直接压片法(也称为“干式直压法”，或简称为“直压法”。)；在通过干式造粒法(干式碾压机(roller compactor)法、辊式造粒机(rollgranulator)法)或湿式造粒法(搅拌造粒法、挤出造粒法、喷雾造粒法、流化床造粒法)等一些方法制备造粒物之后进行压片的方法。对于上述任一方法而言，除了极个别的方法以外，在用于商用生产时都需要规模放大。药品的性质决定了其安全性和有效性至关重要，该安全性和有效性是在小试、中试、用于商用生产期间的开发阶段确定的。对于商用生产中大量制造的制品，在规模放大前后品质必须相同，但是据说，在品质管理等的方法方面存在课题。

在药品制造中，以往通常为间歇生产(分批式)，连续生产的引入较晚。但是，作为最近的趋势，在美国国内，美国食品和药品管理局(FDA)等要求开发连续式造粒系统，还提出了指导原则等，并且引入连续生产而制造的药品已经得到批准。同样，在日本国内，日本独立行政法人医药品医疗器械综合机构(PMDA)原则上也要求引入连续生产。另外，关于连续造粒装置及连续颗粒制造系统的专利文献(日本特开2015-85225号公报)，也已经公开。作为该连续生产的优点之一，可列举无需规模放大或容易规模放大。在这样的趋势下，正在开发连续式造粒系统，其可以在将原料药和添加剂粉末连续地向制造工序内定量供给、并且按照混合添加结合剂造粒干燥整粒压片的方式推进的连续生产系统中，制造同等品质的药品固体制剂。例如推荐以下方法：向原料药中配合添加剂，借由定量进料而供给于连续式造粒系统后，向其中添加结合剂溶液，并且通过在各节点使用工序分析系统(PAT系统)等对状况进行监视·控制而容易进行相同品质的造粒制品的规模放大。但是，在规模放大中、例如在分批式流化床造粒中存在下述问题：越是大型设备则每单位面积的加料量(kg/m²：装料密度)越变大、装料厚度越增加，因此施加于造粒中的颗粒的厚度密度变大。在这样的状况下，对于生产品质在规模放大前后相同的制剂而言存在各种课题。

众所周知，不同的原料药厂商之间，待处理的原料药颗粒的粉体物性(粒径·形状·颗粒密度等)当然是不同的，即使是同一厂商，待处理的原料药颗粒的粉体物性(粒径·形状·颗粒密度等)也会根据季节(夏季和冬季)、批次而发生变化。并且，如果原料药颗粒的粉体物性发生变化，则后工序的制品品质会发生变化、难以制造保持了相同品质的制品。但是，使原料药颗粒均质化等以消除由季节变动等导致的偏差的预处理方法尚属未知。

1970年以前的原料药、添加剂的粒径比较大，另外溶解度高的原料药较多，即使颗粒尺寸不一致也没有妨碍到溶解性、溶出度。而且，当时药品制造的操作环境中空调设备尚不齐备，湿度高(行业趋势)，因此几乎不存在原料药、添加剂的二次聚集等弊端，作用于这些颗粒的力以重力(质量)为主。

与此相对地，最近难溶性的原料药增多，因此原料药厂商使用针磨机、锤磨机、气流磨等对原料药进行微粉碎以对溶解性等进行改善等的情况较多，并供给(市售)粉体物性不一致的原料药。伴随着对原料药进行微粉碎，静电电荷、分子间力(范德华力)、表面能等会强烈进行作用。另外，对于溶解性极高的原料药而言存在下述情况：在配合不溶性添加剂的情况下，通过喷雾添加结合剂溶液，则溶解性高的原料药选择性地先与结合剂雾滴结合·聚集、在其表面生成凝胶(浮粉)，溶解发生延迟。特别是低含量且具有固有的色调的原料药，制剂化时在色斑、斑点等均匀性方面会产生问题。