[发明专利]含有二胺衍生物的颗粒在审

专利信息
申请号: 201980042548.3 申请日: 2019-06-26
公开(公告)号: CN112312912A 公开(公告)日: 2021-02-02
发明(设计)人: 沃夫甘·史密特;马伦·库利;克里斯多夫·舒 申请(专利权)人: 第一三共株式会社
主分类号: A61K31/444 分类号: A61K31/444;A61K9/10;A61K9/16;A61K47/26;A61K47/32;A61K47/36;A61K47/38;A61P7/02;A61P43/00
代理公司: 中国专利代理(香港)有限公司 72001 代理人: 郭慧;梅黎
地址: 日本*** 国省代码: 暂无信息
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摘要:
搜索关键词: 含有 衍生物 颗粒
【说明书】:

提供了含有依度沙班或其药理学上可接受的盐并具有通过加水迅速溶解或悬浮的性质的颗粒制剂。颗粒制剂包含第一颗粒,其含有(A)依度沙班或其药理学上可接受的盐,(B)糖醇,和(C)水溶胀添加剂,和第二颗粒,其含有(D)相对于制剂的总重量计0.5至10重量%的羧甲基纤维素钠,和(E)相对于制剂的总重量计70至90重量%的木糖醇或山梨糖醇。

技术领域

本发明涉及含有依度沙班或其药理学上可接受的盐并具有通过加水迅速溶解或悬浮的性质的颗粒制剂。

背景技术

下式(I)所示的N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺:

[式1]

具有通用名依度沙班。依度沙班通过选择性、可逆和直接抑制活化凝血因子X(FXa)而发挥抗血栓作用,活化凝血因子X(FXa)通过将凝血酶原转化成凝血酶并在凝血级联系统中促进纤维蛋白形成而具有形成血栓的作用(专利文献1)。

许多剂型,如片剂、胶囊、颗粒制剂和粉剂已知为药物和食品领域中用于口服固体制剂的剂型。在这些剂型中,如颗粒制剂、干糖浆、口服冻胶剂(oral jellies)和口腔崩解片之类的剂型近年来作为吞咽困难的患者(如老年人或儿童)更容易服用的剂型受到关注,并正在积极开发中。

口服冻胶剂含有大量水并具有适度流动性。因此,口服冻胶剂易于吞咽能力低下或降低的患者服用。口服冻胶剂也具有优异的便携性,且它们的剂量可调节。此外,口服冻胶剂是甚至适合儿童的剂型,因为具有甜味并抑制药物的苦味。但是,含有大量水的口服冻胶剂需要在生产过程中将药物溶解或分散在水中。因此,其问题是难以长时间保持药物的稳定性。

口腔崩解片具有在口腔中迅速崩解的性质和足够的硬度以如普通片剂那样可耐受在生产、运输或使用过程中的物理冲击的性质。由于这些原因,口腔崩解片作为吞咽能力降低的患者偏爱的剂型获得广泛的支持。但是,大多数推出的口腔崩解片以针对成年人的规格商业化,并且片剂的普遍性质不适合精细剂量调节。因此,口腔崩解片仍具有与作为儿童剂型的适用性有关的问题。

颗粒制剂,作为粉末或颗粒形式的制剂,具有优异的便携性并且甚至吞咽能力低下或降低的患者(如老年人或儿童)也容易服用。此外,也可根据接受患者的体重进行精细剂量调节。由于这些原因,颗粒制剂有助于改进药物依从性并作为吞咽能力降低的患者,特别是儿童偏爱的剂型获得广泛的支持。此外,由于颗粒制剂可包括甜味以减轻活性成分的苦味,颗粒制剂是优选的。

用于口服混悬剂的颗粒和干糖浆是当向其中加入水时变成混悬剂或水溶液并通常在使用时溶解或悬浮的颗粒形式的制剂。除颗粒制剂的便携性外,用于口服混悬剂的颗粒和干糖浆还由于它们通过加水迅速溶解或悬浮并可作为溶液或混悬剂口服给药而是优异的。用于口服混悬剂的颗粒和干糖浆可在溶解或悬浮后使用以体积计的口腔注射器给药。

之前已如下报道了用于吞咽能力降低的患者的颗粒制剂:专利文献2描述了涉及包含疏水药物氯雷他定和纤维素类似物和/或天然聚合物的颗粒制剂的发明。该发明的特征在于消除对生产疏水药物的颗粒制剂常规所需的表面活性剂或消泡剂的需要。但是,这一文献没有提到如本发明中所述的含有依度沙班或其药理学上可接受的盐并具有通过加水迅速溶解或悬浮的性质的颗粒制剂。

专利文献3描述了涉及含有水难溶性药物和0.5 (w/w) %或更多的羟丙基纤维素的颗粒制剂的发明,该颗粒制剂的2 (w/v) %水溶液具有在20℃下低于3.0 mPa•s的粘度。但是,这一文献没有提到含有依度沙班或其药理学上可接受的盐作为活性成分的颗粒制剂。

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