[发明专利]含有在油脂中包含ED-71及其环氧体的油分分散体的药物组合物

说明书

根据本发明，提供一种包含ED‑71及其环氧体的药物组合物的制造方法，其包括制备包含(5Z，7E)‑(1R，2R，3R)‑2‑(3‑羟基丙氧基)‑9，10‑开环胆甾‑5，7，10(19)‑三烯‑1，3，25‑三醇(ED‑71)的油脂溶液和水溶性高分子的水溶液的水包油型乳化液的工序，此处，所述水溶性高分子选自羟丙甲纤维素及羟丙基纤维素中。

技术领域

本发明涉及在油脂中包含(5Z，7E)-(1R，2R，3R)-2-(3-羟基丙氧基)-9，10-开环胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，25-三醇(以下也称作ED-71或化合物1)及(1R，2R，3R，5Z)-2-(3-羟基丙氧基)-7，8-环氧-9，10(19)-开环胆甾-5，10-二烯-1，3，25-三醇(以下也称作ED-71环氧化物)的药物组合物及其制造方法、抑制ED-71的氧化或分解的方法等。

背景技术

ED-71(常用名：艾地骨化醇)是具有成骨作用的活性型维生素D₃的合成衍生物，作为口服给药的骨质疏松症治疗剂来制造、销售。

ED-71与其他维生素D衍生物同样地能够以软胶囊剂的形式来制剂化。专利文献1中公开过将ED-71的中链脂肪酸甘油三酯(以下也称作MCT)溶液封入明胶剂壳内而得的无缝软胶囊。另外，专利文献1中还公开过，通过向该溶液中添加dl-α-生育酚等抗氧化剂，可以抑制作为ED-71的分解物的速甾醇体(tachysterol form)及反式体的生成。

目前，软胶囊以外的作为ED-71制剂销售的制剂尚属未知。专利文献2中公开过能够应用于骨质疏松症的锶盐与维生素D衍生物的复合剂，作为维生素D衍生物的一例举出了艾地骨化醇。另外，专利文献2中记载，可以将该复合剂制成片剂。然而，该记载不过是一般性的作为片剂的记载，并未公开在ED-71制剂中配合锶盐以外的特定的添加剂时的效果。

专利文献3中记载过例如通过如下操作得到的1α-(OH)-D₃组合物，即，将1α-(OH)-D₃及聚乙烯基吡咯烷酮溶解于乙醇中后，添加无水乳糖，搅拌后，减压蒸馏除去乙醇，将所得的反应生成物进一步粉碎而得。

专利文献4中记载过包含ED-71的固体分散体(混合有固体的ED-71和固体的添加剂的组合物)及油分分散体(在赋形剂中分散有ED-71的油脂溶液的粒子的组合物)的药物组合物及其制造方法。

专利文献5中记载，通过使特定的维生素D₃衍生物与3-氯过氧苯甲酸反应，可以得到维生素D₃衍生物的7，8-环氧化物。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：WO2005/074943A1

专利文献2：CN102688249A

专利文献3：WO90/09796A

专利文献4：PCT/JP2017/047156(2018年7月5日、作为WO2018/124260公开)

专利文献5：日本特开昭58-216179号公报

发明内容

发明所要解决的问题

作为骨质疏松症治疗剂销售的EDIROL(注册商标)0.5μg胶囊及EDIROL 0.75μg胶囊仅有球形的软胶囊剂，要求开发出基于新的制剂的功能上优异的ED-71制剂。另外，存在有如下的有关使用性的需求，即，通过使球形的软胶囊剂为非球形而变得更易抓取，并且变得不易滚动。为了方便需要ED-71的给药的患者，要求开发出软胶囊以外的剂形的非球形的ED-71制剂。