[发明专利]制备(E)-(2-(氯甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸酯化合物的方法

说明书

本申请的技术提供了选择性制备(E)‑(2‑(氯甲基)‑3‑氟烯丙基)氨基甲酸酯化合物的方法，该方法通过在有机溶剂中回流(E/Z)‑(2‑(氯甲基)‑3‑氟烯丙基)氨基甲酸酯化合物，随后通过冷却结晶实现。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年7月3日提交的韩国专利申请第10-2018-0076969号的优先权，将其全部引入本文作为参考。

技术领域

本申请的技术涉及制备(E)-(2-(氯甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸酯化合物的方法。更具体地，本技术涉及选择性制备(E)-(2-(氯甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸酯化合物的方法，该方法包括在有机溶剂中回流(E/Z)-(2-(氯甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸酯化合物，随后通过冷却结晶。

背景技术

具有N-保护基的(E)-或(Z)-(2-(卤代甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸酯化合物，可用作制备取代的3-卤代烯丙基胺化合物的中间体，该3-卤代烯丙基胺化合物可用于制备血管黏附蛋白-1(VAP-1)抑制剂。WO2013/163675公开了制备各种各样的3-卤代烯丙基胺化合物的方法，该方法从具有N-保护基的(E)-或(Z)-(2-(溴甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸酯化合物出发，经由溴基团的取代和N保护基的移除/取代实现。

制备公开在WO2013/163675的所述中间体的方法概述于下面的反应方案1中，所述中间体即具有N保护基的(E)-或(Z)-(2-(溴甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸酯化合物(式1a'的化合物或式1b'的化合物)。

反应方案1.

具体地，公开在WO2013/163675的方法包括以下步骤：使式3的化合物和和四丁基氟化铵(TBAF)反应，随后使用硅胶柱色谱分离反应产物，以生成(E)-3-氟-(2-(羟基甲基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(式2a'的化合物)和(Z)-3-氟-(2-(羟基甲基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(式2b'的化合物)；以及在三乙基胺存在下，将所述式2a'的化合物或所述式2b'的化合物与甲磺酰氯反应，随后与溴化锂反应以生成相应的(E)-或(Z)-(2-(溴甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯。

式2a'的化合物和式2b'的化合物以及由此获得的化合物，即，式1a'的化合物和式1b'的化合物，全部是油型化合物，并因此无法根据常规的结晶方法方法分离。所以，对于制备每个(E)-和(Z)-几何异构体，即，式2a'的化合物和式2b'的化合物，需要进行如反应方案1描述的使用硅胶柱色谱的分离方法。因此，将公开在WO2013/163675的制备方法应用于工业规模、大规模生产中是困难的。值得注意的是，根据所述制备方法获得的式2a'的化合物和式2b'的化合物各自展现出仅15.6％和6.5％的收率，因此，目标产物(E)-或(Z)-(2-(溴甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯各自展现出14.5％和6.2％的低收率。

发明内容

本发明人为开发能够以高收率选择性地重结晶(2-(卤代甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸酯化合物的特定几何异构体的方法进行了多种多样的研究，该方法适用于工业规模、大规模生产。结果，本发明人发现如果将式3的化合物转化为(E/Z)-(2-(氯甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸酯化合物(其中将氯基团作为卤素基团引入)，由此将获得作为固体的产物，且如果将所述(E/Z)-(2-(氯甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸酯化合物在有机溶剂中回流，然后通过冷却结晶，可以选择性地以高收率制备得到(E)-(2-(氯甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸酯化合物。此外，所述制备方法的优势在于其不需要分离几何异构体的柱色谱工序。

因此，本申请的技术的目的是提供以高收率制备和选择性地分离(E)-(2-(氯甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸酯的方法，该方法适用于工业规模、大规模生产。