[发明专利]吡啶并嘧啶酮衍生物用作AXL抑制剂

说明书

公开了吡啶并嘧啶酮衍生物和包含其的药物组合物，其用作Axl抑制剂，用于治疗由Axl介导的疾病或病症，例如多种类型的癌症和转移。还公开了通过向受试者施用治疗有效量的吡啶并嘧啶酮衍生物来治疗Axl介导的疾病或病症的方法。

技术领域

本发明涉及吡啶并嘧啶酮衍生物和包含其的组合物，它们可用作Axl抑制剂，用于治疗由Axl介导的疾病或病症。

背景技术

蛋白激酶在调节多种细胞过程和维持对细胞功能的控制中起着核心作用。蛋白激酶催化并调节磷酸化过程，从而激酶响应各种细胞外信号将磷酸基团共价结合到蛋白质或脂质靶标上。细胞外刺激，例如激素，神经递质，生长和分化因子，细胞周期事件，环境压力和营养压力，可能会影响与细胞生长，迁移，分化，激素分泌，转录因子激活，肌肉收缩，葡萄糖代谢，蛋白质合成控制和细胞周期调节有关的一种或多种细胞反应。

Axl是受体酪氨酸激酶TAM(Tyro3-Axl-Mer)家族的成员，该酪氨酸激酶在激活后可以调节肿瘤细胞的存活，增殖，迁移和侵袭，血管生成以及肿瘤与宿主的相互作用。已经从上皮和血液学起源的多种恶性肿瘤中描述了Axl的过表达，并且通常与不良的预后有关。而且，Axl表达与上皮到间质转化(EMT)有关，这是转移性肿瘤的常见特征，通常与耐药性相关。

大多数Axl信号以一种依赖于生长停滞特异性6(GAS6)介导的配体方式发生。当GAS6与Axl结合后，Axl随后激活下游的信号传导途径，例如磷酸肌醇3-激酶(PI3K)，RAt肉瘤(RAS)和细胞外信号调节激酶(ERK)。在癌症中，Axl信号传导可以被GAS6以自分泌或旁分泌的方式激活。

在临床上，与正常组织相比，Axl在原发肿瘤和转移中高表达。对原发肿瘤的免疫组织化学分析表明，在肺腺癌，多形胶质母细胞瘤，乳腺癌，胰腺癌，肾细胞癌，食道腺癌，口腔鳞状癌，胸膜间皮瘤，卵巢腺癌，结肠癌，头颈部鳞状细胞癌，尿路上皮癌，食道细胞癌和肝细胞癌患者中，Axl表达与肿瘤转移和/或低存活相联系。此外，在乳腺癌，黑色素瘤，髓样白血病，肺癌和肾细胞癌患者中，Axl表达与耐药性相关(参见Rankin和Giaccia，癌症，2016，103：1-16)。因此，GAS6/Axl信号作为驱动肿瘤生长，转移和耐药性的重要途径。

另外，Axl是肿瘤细胞上调的以促进对多种抗癌策略(包括髓样白血病，非小细胞肺癌，三阴性乳腺癌(TNBC)，食道癌和卵巢癌)的抗性的关键因素。例如，Axl的水平与非小细胞肺癌中的表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂抗性，黑色素瘤中的促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制剂抗性和乳腺癌患者中的人类EGFR 2型(HER2)抑制高度相关。最重要的是，Axl的遗传和治疗抑制足以敏感化这些抑制，这表明Axl抑制可改善对抗癌疗法的反应，这是预防和抑制多种癌症中耐药性和复发的有效策略。

同时，PCT公开号WO 2013/142382公开了4-苯基氨基-吡啶并[4,3，-d]嘧啶-5-酮衍生物及其作为FLT3抑制剂的用途，但是未公开其作为Axl抑制剂的用途或用于Axl介导的疾病的治疗。

发明公开

技术问题

本发明的发明人已经研究了可用作Axl抑制剂的化合物，并且通过确认具有特定结构的4-苯基氨基-吡啶并[4,3，-d]嘧啶-5-酮衍生物有效地抑制Axl受体酪氨酸激酶的活性，因此可以有效地用于治疗与其相关的疾病，来完成了本发明。

因此，本发明的目的是提供吡啶并嘧啶酮衍生物和包含其的组合物，其用作Axl抑制剂，用于治疗由Axl介导的疾病或病症，例如多种类型的癌症和转移。

解决问题方案

一方面，本发明提供式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐作为Axl抑制剂在治疗由Axl介导的疾病或病症中的用途：

其中