[发明专利]包括施用奈立膦酸的治疗复杂性区域性疼痛综合征(CRPS)或症状的方法

说明书

本发明涉及用于在治疗复杂性区域性疼痛综合征(CRPS)或与CRPS相关的疼痛的方法中使用的奈立膦酸，其中奈立膦酸以一个或更多个单独的单位剂量被静脉内地施用，每个单位剂量施用持续至少4小时。本发明还涉及用于在根据患者中CRPS的持续时间治疗CRPS的方法中使用的奈立膦酸，涉及根据患者的肾功能的特定给药，并且涉及用于在本发明方法中施用奈立膦酸的试剂盒。

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年4月30日提交的美国临时申请第62/664,496号的优先权，该美国临时申请的公开内容通过引用并入本文。

发明领域

本发明涉及采用静脉内施用奈立膦酸(neridronic acid)来治疗复杂性区域性疼痛综合征(complex regional pain syndrome)(CRPS)或诸如与CRPS相关的疼痛的症状的方法。

发明背景

复杂性区域性疼痛综合征是一种罕见但严重致残性的疼痛综合征，其特征是自发和诱发的区域性疼痛，所述自发和诱发的区域性疼痛通常开始于远端四肢(distalextremity)，在程度或持续时间上与类似的组织创伤之后的典型的疼痛进程不相称(Bruehl S BMJ 2015；350:h2730)。

该疾病通常由损伤触发，但是具有类似的临床表现的CRPS的自发发病病例仍然是可能的。该疾病的发展与创伤的严重程度无关。骨折(约45％)、扭伤(约18％)和选择性外科手术(约12％)是最常报告的触发事件(Gatti D,Rossini M,Adami S Osteoporos Int2016；27:2423)。

该综合征包括范围广泛的影响外周肢体(peripheral limb)的状况，其特征是慢性致残性疼痛，该疼痛在时间或程度上看起来与任何已知的创伤或其他损伤的通常进程不相称。该疼痛是区域性的，并且其通常与异常感觉发现(abnormal sensory finding)、运动发现、催汗发现、血管舒缩发现和/或营养发现有关(Gatti,2016)。受影响的患者的肢体可能对通常无痛的刺激诸如牵伸(draft)、触摸或寒冷表现出极度的痛觉过敏(hyperalgesia)和痛觉超敏(allodynia)。相对于未受影响的侧副肢体(collateral limb)的皮肤颜色、皮肤温度和出汗行为的变化，在受影响区域中的水肿和毛发生长、皮肤生长或指甲生长的改变的模式，以及降低的力量；震颤；和肌张力障碍是另外的体征和症状(Bruehl,2015)。

因此，CRPS经常与日常生活活动的严重受损相关。

CRPS的病理生理学仍然了解得很少(Gatti,2016)，并且对于CRPS的可用诊断标准依赖于临床标准(HardenRN,Bruehl S,Galer SR,Pain 1999；83:211-9；Harden RN等人Pain 2010；150:268–274)。如目前概念化的，CRPS被细分为I型和II型(CRPS-I和CRPS-II)，它们分别基于主要外周神经损伤(诸如神经传导研究异常)的临床体征的不存在或存在。尽管有这种临床区别，但两种亚型的核心诊断特征是相同的(Bruehl,2015)。此外，存在CRPS症状性地区分为暖型CRPS(warmCRPS)和冷型CRPS(cold CRPS)，所述暖型CRPS在CRPS的发病时呈现出升高的皮肤温度(“炎症型”)，所述冷型CRPS在发病时呈现出降低的皮肤温度(BirkleinF,O’Neill D,Schlereth T,Neurology 2015；84:89-96)。

关于CRPS的发病率，可用的数据是有限的，并且该疾病被低估和诊断不足。该疾病示出约3:1的女性多数(female preponderance)，其中发病的高峰年龄在约50岁至60岁之间。

该综合征的有效管理通常具有挑战性。目前，没有FDA批准的CRPS的治疗可用。此外，很少有高品质的随机对照试验可用于支持最常用干预的效力。