[发明专利]一种叔胺药物组合物及其产业化批量制备方法

说明书

本发明提供一种叔胺药物组合物，含有具有叔胺结构的药物、生物相容性高分子材料和季铵盐杂质，所述药物组合物通过将药物溶解或分散在卤代烃或卤代烃为主的混合溶剂或含卤代烃的溶液中得到，所述季铵盐杂质为具有叔胺结构的药物与卤代烃反应生成，其特征在于，所述药物组合物含有40~80wt%的生物相容性高分子材料，20~60wt%具有叔胺结构的药物；季铵盐杂质含量低于0.05wt%；所述卤代烃在所述组合物中的含量小于1.5wt%，并且在存放过程中不增加或增加速度慢，符合药品法规的要求。

技术领域

本发明属于医药领域，具体而言，本发明涉及一种叔胺药物组合物及产业化批量制备方法。

背景技术

目前，大多数缓控释组合物的制备方法中需要通过溶剂溶解或分散，例如，在专利EP0052510A公开的微球制备法、以及专利US3976071A中公开的微球的制备法中，都是利用有机溶剂溶解不溶于水的聚合物为前提。对于这类方法制备的缓控释组合物，都有一个共识，就是有机溶剂的残留会导致毒性以及对释放行为存在影响。但是对于有机溶剂引起的杂质以及贮存过程中杂质的增加的影响，鲜有报道。

门舒特金反应(Menshutkin reaction)是叔胺与卤代烃生成季铵盐的反应。由于大部分缓控释制剂用可生物降解高分子材料(如PLGA)在卤代烃中有较高的溶解性，目前的缓释制剂的制备方法(如乳化溶剂挥发法)中，卤代烃是最普遍的溶剂，尤其是二氯甲烷和三氯甲烷。对于含有叔胺结构的药物，在这种体系中就很有可能出现药物和卤代烃发生门舒特金反应，生成季铵盐杂质。在制剂生产过程中的产生的杂质属于工艺杂质，ICH指导原则，新药制剂中的非特定杂质需要控制低于0.2wt％。同时，季铵盐一般用作消毒剂、杀菌剂，不同结构对人体的毒副作用有强有弱，对原药的药效、药理和毒理也可能具有较大的影响。因此，很有必要对叔胺药物与卤代烃反应生成杂质进行控制。

同时，本申请还发现，如果叔胺结构的药物与卤代烃通过门舒特金反应产生的季铵盐超过一定的量，季铵盐杂质会在贮存过程中继续增加，特别是卤代烃残留量超过一定的量，增加的幅度更显著，不利于商品长期贮存，而且给药后可能引发不良反应。

发明内容

发明目的：针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种叔胺药物组合物，通过控制叔胺药物组合物中的季铵盐杂质含量以及卤代烃残留量，可以避免季铵盐杂质在贮存过程中继续增加的问题，同时药品贮存条件也更加包容。

为解决上述技术问题，本发明采取如下技术方案：

一种叔胺药物组合物，含有具有叔胺结构的药物、生物相容性高分子材料和季铵盐杂质，所述药物组合物通过将药物溶解或分散在卤代烃或卤代烃为主的混合溶剂或含卤代烃的溶液中得到，所述季铵盐杂质为具有叔胺结构的药物与卤代烃反应生成，其中，所述药物组合物含有40～80wt％的生物相容性高分子材料，20～60wt％具有叔胺结构的药物；季铵盐杂质含量低于0.05wt％；所述卤代烃在叔胺药物组合物中的含量小于1.5wt％，优选地，所述卤代烃在叔胺药物组合物中的含量小于1.25wt％。

所述叔胺结构的药物在制备工艺步骤中与卤代烃直接接触。进一步的，所述叔胺结构的药物在卤代烃中完全溶解、部分溶解或微溶。完全溶解是指质量浓度x大于1％，部分溶解是指质量浓度为0.1％≤x≤1％，微溶是指x0.1％。

所述叔胺结构的药物包括恩替卡韦、奥昔布宁、雷洛昔芬、卡巴拉汀、纳洛酮、纳曲酮、丁丙诺啡、司来吉兰、丁螺环酮、布南色林、阿塞那平、奥氮平、鲁拉西酮、3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-α]嘧啶-4-酮、6,7,8,9-四氢-3-(2-(4-(6-氟-1,2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基)乙基)-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[2,1-a]嘧啶-4-酮、(±)-3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶]乙基]-6,7,8,9-四氢-2-甲基-4-氧-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基棕榈酸酯中的任意一种。