[发明专利]SUMO-激活酶抑制剂和抗CD20抗体的施用

说明书

本公开提供了用于治疗有需要的患者的癌症或自身免疫性疾病的方法、药物组合物和药盒。所述方法包括向有需要的患者施用小遍在蛋白样修饰物(SUMO)激活酶(SAE)抑制剂诸如氨基磺酸[(1R,2S,4R)‑4‑{[5‑({4‑[(1R)‑7‑氯‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑1‑基]‑5‑甲基‑2‑噻吩基}羰基)嘧啶‑4‑基]氨基}‑2‑羟基‑环戊基]甲酯(化合物I‑263a)或药学上可接受的盐与一种或多种抗CD20抗体的组合。还提供了用于治疗癌症或自身免疫性疾病的药剂。

发明领域

本公开涉及治疗癌症和自身免疫性疾病的方法。特别地，本公开提供了通过将小遍在蛋白样修饰物(SUMO)激活酶(SAE)抑制剂与一种或多种抗CD20抗体结合施用来治疗各种癌症和自身免疫性疾病的方法。

发明背景

2012年，据估计全世界诊断出1400万例癌症以及约820万人死亡。全球癌症负担正在以惊人的速度增长；仅在2030年，仅由于人口的增长和老龄化，预计将发生约2130万例新的癌症病例和1310万例癌症死亡。在美国，癌症是第二大常见死因，仅次于心脏病，占死亡人数的近1/4。国家癌症研究所估计，2014年约有1450万有癌症史的美国人活着。这些个体中的一些没有癌症，而其他人仍然有癌症的证据并且可能正在接受治疗。尽管医学进步提高了癌症生存率，但仍持续需要新的更有效的治疗。

癌症治疗主要依靠手术、放疗和/或细胞毒性化疗的组合。然而，在过去十年中，靶向癌症疗法开启了肿瘤学领域的新纪元。靶向癌症疗法是设计用于干扰肿瘤生长和进展所必需的特定分子的药物，可包括小分子和较大的化学实体诸如单克隆抗体(mAb)。

非霍奇金淋巴瘤(NHL)是美国和欧洲最常见的癌症之一，每年分别诊断出70,000例和93,000例新病例。Siegel R.L.等人，CA Cancer J.Clin.68(1):7-30(2018)；FerlayJ.等人，Eur.J.Cancer 103:356-87(2018)。NHL是一组具有不同临床特征的异质性恶性肿瘤，其可通过一系列不同的治疗方式进行最佳管理。NHL的谱包括更多的惰性变型，诸如滤泡性和边缘区淋巴瘤，至更具侵袭性的亚型，诸如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。尽管全身性化疗是大多数NHL变型的主要治疗手段，但抗肿瘤定向单克隆抗体在该疾病的治疗中具有重要作用。Oflazoglu E.等人，MAbs 2(1):14-9(2010)。靶向B细胞抗原CD20的单克隆抗体(诸如利妥昔单抗)现已成为许多B细胞NHL的标准治疗方案的一部分。Keating GM,Drugs70(11):1445-76(2010)。然而，一旦NHL对标准化疗和基于抗体的疗法变成难治性的，总体预后差，长期生存有限。因此，需要新的有效疗法来解决这一高度未满足的医疗需求。

惰性NHL(iNHL)占所有NHL亚型的40％，滤泡性淋巴瘤的发生频率最高。HarrisN.L.等人，Ann.Oncol.10(12):1419-32(1999)。iNHL呈现广泛的疾病特征谱。患者通常经历慢性复发和缓解的病程，并暴露于几种相继的治疗方案，最终因疾病进展导致死亡。一般而言，治疗保留给出现明显症状或风险充分高到值得早期治疗的患者。Gribben J.G.,Blood109(11):4617-26(2007)。

对于最初有反应(完全或部分反应(PR)，进展时间为至少6个月)然后在单剂利妥昔单抗后经历复发的iNHL患者，经常给予利用单独的或与化疗组合的利妥昔单抗的再治疗。Gribben J.G.,Blood 109(11):4617-26(2007)；Kahl B.S.等人，J.Clin.Oncol.32(28):3096-102(2014)；NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCNGuidelines):B-Cell Lymphomas(2019年第3版),National Comprehensive CancerNetwork，2019年5月6日。对单独的或与化疗组合的利妥昔单抗变成难治性的患者对有效治疗的选择有限。