[发明专利]神经活性类固醇及制备方法

说明书

公开了神经活性类固醇麻醉剂、其制备方法和包含该刺激神经的类固醇麻醉剂的组合物。本发明提供了用于制备神经活性类固醇(例如阿法沙龙、阿法多龙或醋酸阿法多龙)的扩大规模和/或GMP方法。

本申请要求于2018年07月03日提交的名称为“Neuroactive Steroids andMethods of Preparation”的美国临时申请号为62/693,546的专利的优先权，其全部内容通过引用的方式纳入本申请中。

技术领域

本说明书教导了神经活性类固醇麻醉剂、其制备方法和包含该神经活性类固醇麻醉剂的组合物。

背景技术

越来越明显的是，使用传统麻醉剂来诱导麻醉和镇静可能导致长期的紊乱和神经功能障碍。这些包括诱导导致认知障碍的神经炎症状态、未成熟的少突胶质细胞的凋亡、突触构筑的改变和神经发生的减少等(Briner等人，(2010)Anesthesiolgy 112:546-556；Tan等人，(2009)Chin.Med.J.(Engl)122:455-459；Zhu等人，(2010)J.Cereb.Blood FlowMetabl 30:1017-1030；Sanders等人，(2009)Anesthesiology 110:1077-1085)。

虽然大脑具有抵御有毒异生物质(toxic xenobiotic substance)的先天保护机制(Selye(1971)JPharm Sci 60:1-28)，但人们意识到先天保护机制在非常年轻的、上了年纪的或处于压力下(例如伴有急性疾病、感染、慢性疼痛或手术后)的受试者中可能效率较低(Ek等人，(2010)ToxicolLett 197:61-59)。

阿法沙龙(alfaxalone)(也称为羟孕双醇(alphaxalone)或3α-羟基-5α-孕烷-11,20-二酮)是目前用于兽医学中的一种有效的神经活性类固醇麻醉剂(Child等人，BritishJournal of Anaesthesia 43:2-13，1971)。

阿法沙龙和阿法多龙(alfadolone)(也称为二羟基孕二酮(alphadolone)或3α,21-二羟基-5α-孕烷-11,20-二酮)一同作为静脉注射麻醉剂(intravenous anaesthetic)在全世界广泛使用。该组合物麻醉剂(也称为安泰酮(Althesin)；alfathesin)直到1983年才用于人类患者。尽管这些麻醉剂具有高治疗指数，然而由于其对构成用于给药制剂的一部分的聚氧乙烯蓖麻油赋形剂(Cremophor EL)有偶然的、不可预期但严重的过敏性样反应，这些麻醉剂已从临床实践中退出。

最近，公开了一种神经活性类固醇麻醉剂的药物释放系统(参考国际公开号为WO2011/088503的专利)。具体而言，公开了一种主体/客体复合制剂，包含神经活性类固醇麻醉剂和环糊精或其改性形式，所述环糊精或其改性形式能够使神经活性类固醇麻醉剂的给药用于在哺乳动物受试者中诱导麻醉或镇静。这种主体/客体药物释放系统能够使神经活性类固醇麻醉剂的制剂和给药不使用认为会引起仍不可预期的、严重的过敏性样反应的聚氧乙烯蓖麻油赋形剂。

此外，已经公开了可替代的用于神经活性类固醇麻醉剂的给药途径，包括口服给药途径和/或腹膜内给药途径。例如，参考i)Goodchild CS等人，British Journal ofAnaesthesia(2001)；86:528-34；ii)Goodchild CS等人，Pain Med(2009)；10:890-901；iii)Nadeson R和Goodchild CS，British Journal of Anaesthesia(2001)；86:704-8；和iv)Winter L等人，Anesth Analg(2003)；97:798-805，上述全部的内容通过引用的方式纳入本文中。

应理解，制剂和/或给药途径的可替代方法可以克服与神经活性类固醇(包括麻醉剂，例如之前在人类患者中识别的安泰酮)有关的一些缺陷。