[发明专利]用于治疗癌症的CCL21和检查点抑制剂

说明书

本公开总体上涉及用于治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的树突细胞与抗PD‑1抗体的组合，所述树突细胞包括人CCL21基因。一方面，所述治疗适合患有具有高突变负荷的肿瘤的患者。

政府支持声明

本发明是在由美国国立卫生研究院(NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH)授予的授权号CA105705下由政府支持下进行的。政府拥有本发明的某些权利。

技术领域

本公开总体上涉及治疗癌症的方法，所述方法包括将表达CCL21的自体抗原呈递细胞与检查点抑制剂(如抗PD-1抗体)组合施用，以减少受试者的癌症生长和其它症状。

背景技术

在美国和世界，肺癌是癌症死亡的最常见原因(1、2)。仅在美国，每年大约有20万人被诊断患有肺癌。在诊断的5年内，几乎85％的肺癌患者将死于所述疾病(3)。高病死率是由两个最主要问题引起的。首先，患者经常被诊断患有晚期疾病。其次，即使在诊断患有早期疾病并已接受治疗的患者中，复发也是常见的。因此，被诊断患有肺癌的大多数患者将在其过程中的某一点患有转移性疾病。

超过85％的肺癌患者患有非小细胞肺癌(NSCLC)，其是肺癌组织学的一组(腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌)(4)。转移性NSCLC具有不良预后，其中大多数患者不能实现对化疗的客观应答(13)。化学疗法通常还与不利的副作用概况相关。美国癌症协会(AMERICANCANCER SOCIETY)的统计揭示了转移性NSCLC的五年生存期为大约1％。对于肿瘤在EGFR或ALK融合中具有活化突变的患者，所述选择在过去的十年中已经改进，但是在PD-1/PD-L1轴的抑制剂的可获得性之前，对于85％的不具有这些分子异常的患者观察到很少的改进。

尽管已经证明PD-1/PD-L1轴的抑制在一些NSCLC患者中是非常有效的方法，但是大多数患者并未从当前的免疫治疗方法中受益。PD-1抑制剂的初步评估包含先前已经接受标准基于铂的化学疗法的患者(12、14-18)。包含PD-1抑制剂纳武单抗(NIVOLUMAB)和派姆单抗(PEMBROLIZUMAB)以及PD-L1抑制剂阿特珠单抗(ATEZOLIZUMAB)的各种药剂的研究显示大约20％的患者有客观应答。通常看到持久的应答。

在KEYNOTE-024试验中，将未经过先前的化学疗法并且在其肿瘤细胞的至少一半中具有PD-L1染色的转移性NSCLC患者随机分配到派姆单抗或基于铂的化学疗法(5)。将近一半的患者用派姆单抗实现了客观应答；并且派姆单抗导致比化学疗法更长的无进展生存期和总体生存期。

与限于在其细胞的至少一半中具有PD-L1表达的患者的KEYNOTE-024试验相反，用PD-1抑制剂纳武单抗CHECKMATE 026的类似设计的研究包含具有较低PD-L1染色水平的患者(初步分析是在其肿瘤细胞的至少5％中具有染色的患者中)(19)。CHECKMATE 026研究未显示无进展生存期的主要终点的益处，其中中位数和危害比两者在数值上均有利于化学疗法。因此，仍然需要用于初始治疗在其肿瘤细胞的至少一半中不具有PD-L1表达的患者的转移性NSCLC的免疫治疗方法。这包含大多数转移性疾病患者。

患有IV期NSCLC并且PD-L1染色少于50％的患者目前接受基于铂的化学疗法。化学疗法的缺点众所周知。除了仅基于铂的化学疗法之外，唯一批准的治疗选择是这种化学疗法(即，卡铂和培美曲塞(PEMETREXED))与派姆单抗的组合。基于非鳞状NSCLC患者的培美曲塞的组织学特异性批准，这种组合仅在非鳞状疾病中批准。这种加速批准将需要完成用于完全批准的大型随机试验。