[发明专利]基于肽的生长激素作用抑制剂及其使用方法

说明书

描述了使用具有[SEQ ID NO:1]的氨基酸序列的S1H肽或其变体抑制人生长激素(hGH)和治疗或预防hGH介导的病症的组合物和方法。

相关申请

本申请要求在35U.S.C.§111(b)下于2018年7月11日提交的美国临时申请第62/696,458号的优先权，其公开内容以其整体通过引用并入本文。

关于联邦资助研究的声明

本发明在没有政府支持的情况下进行。政府对本发明没有权利。

序列表

本申请包含序列表，该序列表已经以ASCII格式电子提交，并在此以其整体通过引用并入本文。在2019年7月4日创建的ASCII拷贝命名为3834_60264-WO-PCT_OU-18017_SL.TXT，并且大小为5,093字节。

背景技术

人生长激素(hGH)是191个氨基酸的肽，其通过控制体内的包括细胞生长、繁殖和再生的许多生理作用而作为重要的内分泌介导物。HGH包含四个主要螺旋(A-D)，这是它与hGH受体(hGHR)功能性相互作用所需的。hGH活性过量可导致肢端肥大症的发作，这是一种以骨和器官生长失控为特征的综合征。如果不治疗，肢端肥大症可导致骨增厚和器官增大。另外，在几种类型的癌症中涉及高水平的hGH。因此，人们对开发能够选择性抑制hGH作用的分子有很大的兴趣。

合成肽提供了小分子和大蛋白的可行替代物，以靶向治疗相关的蛋白-蛋白相互作用。实际上，肽基药物占据了促进其作为潜在治疗剂的开发的独特的“中间空间”。例如，长度小于50个氨基酸的肽易于合成，并且可以在实验室中通过化学合成方法产生。此外，肽可被工程化以模拟折叠成稳定三维结构的蛋白质相互作用结构域，从而提供支架，从该支架设计潜在的抑制剂。由于这些独特的性质，理论上肽基分子可经开发以靶向几乎任何生物分子相互作用。

需要开发生长激素作用的高选择性抑制剂或拮抗剂。

不承认在本部分中公开的背景技术合法地构成现有技术。

发明内容

在第一方面，本文描述了一种分离的或非天然存在的多肽，其包含与S1H的氨基酸序列[SEQ ID NO:1]至少50％相同的氨基酸序列，且与其不同之处仅在于S1H肽序列中保守替换氨基酸的取代。

在另一方面，本文描述了一种分离的或非天然存在的多肽，其由S1H作用的氨基酸序列组成。

在另一方面，本文描述了一种组合物，其包含模拟人生长激素(hGH)内小的、良好折叠的α-螺旋的S1H肽或其变体。

在某些实施方案中，S1H肽是hGH在第36-51位残基之间区域的序列模拟物，该区域是hGH位点1内与人生长激素受体(hGHR)相互作用的区域。

在某些实施方案中，S1H肽包含[SEQ ID NO:1]。

在某些实施方案中，组合物还包含药学上可接受的赋形剂、稀释剂、佐剂或载体。

在另一方面，本文描述了一种在受试者中对抗人hGH介导的疾病的治疗方法，所述方法包括：向受试者施用有效量的由氨基酸序列[SEQ ID NO:1]组成的S1H肽或其变体，以抑制所述受试者中的hGH作用。

在另一方面，本文描述了抑制受试者中hGH诱导的STAT5酪氨酸磷酸化的方法，所述方法包括：施用有效量的由氨基酸序列[SEQ ID NO:1]组成的S1H肽或其变体以抑制STAT5的磷酸化。