[发明专利]免疫调节剂及其组合物和制备方法

说明书

本发明涉及式I化合物，使用所述化合物作为免疫调节剂的方法，以及包含该化合物的药物组合物。所述化合物可用于治疗，预防或改善疾病或病症，例如癌症或感染。

技术领域

本发明涉及药物活性化合物。本发明提供了该化合物及其组合物和应用方法。该化合物可调节PD-1/PD-L1蛋白质/蛋白质相互作用，并且可用于治疗包括传染病和癌症在内的各种疾病。

背景技术

免疫系统在控制和消除癌症等疾病中起着重要作用。但是，癌细胞通常会通过一些策略逃逸或抑制免疫系统，从而促进其生长。其中一种机制是改变免疫细胞上共刺激和共抑制分子的表达(Postowetal，J.Clinical Oncology 2015，1-9)。事实证明，阻断PD-1等抑制性免疫检查点的信号是一种有希望的，有效的治疗方式。

PD-1和PD-L1之间的相互作用导致肿瘤浸润淋巴细胞的减少，T细胞受体介导的细胞增殖的减少以及癌细胞的免疫逃逸(Dong et al，J.Mol Med.，81:281-287(2003)；Blanket al，Cancer Immunol Immunother.，54:307-314(2005)；Konishi et al，Clin.CancerRes..10:5094-5100(2004))。可以通过阻断PD-1与PD-L1的局部相互作用来逆转这种免疫抑制作用，并且当PD-1与PD-L2的相互作用被阻断时效果更加明显(Iwai et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，99:12293-12297(2002)；Brown et al，J.Immunol，170:1257-1266(2003))。

程序性死亡受体1，也被称作CD279，是在活性T细胞，自然杀伤细胞，B细胞和巨噬细胞上表达的细胞表面受体(Greenwald et al，Annu.Rev.Immunol2005，23:515-548；Okazaki和Honjo，Trends Immunol 2006，(4):195-201)。具有负反馈调节系统的功能，可以阻止T细胞的活化来降低自身免疫性同时增强自我耐受性。另外，还已知PD-1在诸如癌症和病毒感染的疾病中在抑制抗原特异性T细胞应答中起关键作用。(Sharpe et al，NatImmunol 2007 8，239-245；Postow et al，J.Clinical Oncol 2015，1-9)。