[发明专利]给予治疗有效量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的方法

说明书

本公开提供治疗患者中的疾病或障碍的方法，包括向患者给予5‑[[4‑[2‑[5‑(1‑羟基乙基)吡啶‑2‑基]乙氧基]苯基]甲基]‑1,3‑噻唑烷‑2,4‑二酮(化合物(1))或其药学上可接受的盐，其中患者实现化合物(1)的阈值稳态血浆浓度。本公开也提供向患者给予治疗有效量的化合物(1)或其药学上可接受的盐的方法。化合物(1)是PPAR‑γ激动剂，其用来治疗各种疾病和障碍包括但不限于非酒精性脂肪肝炎和中枢神经系统疾病，例如X‑连锁肾上腺脑白质营养不良、弗里德赖希共济失调。

与相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年6月6日提交的欧洲申请No.EP18382398.8的优先权，通过援引将其全部并入本文。

技术领域

本公开提供治疗患者中的疾病或障碍的方法，包括向患者给予5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮或其药学上可接受的盐，其中患者实现5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的阈值稳态血浆浓度。本公开也提供向患者给予治疗有效量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮或其药学上可接受的盐的方法。5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮能够用来治疗各种疾病和障碍包括但不限于非酒精性脂肪肝炎(NASH)和中枢神经系统疾病，例如X-连锁肾上腺脑白质营养不良(X-ALD)，弗里德赖希共济失调。

发明背景

5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(本文称为化合物(1))是吡格列酮的代谢物，参见例如Sohda et al.,Chem.Pharm.Bull.43(12):2168-2172(1995)；Maeshiba et al.,Arzneim.-Forsch/DrugRes.47(I):29-35(1997)，具有选择性的过氧化物酶体增殖子-活化的受体gamma(PPAR-γ)激动剂活性。WO 2015/150476A1公开化合物(1)及其药学上可接受的盐，用于治疗中枢神经系统疾病。国际申请No.PCT/IB2017/057587公开化合物(1)及其药学上可接受的盐，用于治疗非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，非酒精性脂肪肝炎(NASH)以及其它疾病和障碍。

发明概要

化合物(1)及其药学上可接受的盐是在人类中口服生物可获得的并且显示线性药代动力学。但是，申请人发现在个体患者中药物清除率和血浆浓度的大变化使得用常规剂量给药技术向患者给予治疗有效量的化合物(1)出乎意料地难。因为该药代动力学可变性，需要(特别在长时间段例如周、月或年)向有需要的患者给予化合物(1)或其药学上可接受的盐的改善的方法来治疗各种疾病包括X-ALD、弗里德赖希共济失调和NASH。

在一个方面，本公开提供治疗有需要的患者中的疾病或障碍的方法，所述方法包括向患者给予化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中：

(i)化合物(1)在来自患者的血浆中的稳态曲线下面积(AUC_ss)是约34μg·h/mL至约300μg·h/mL；

(ii)化合物(1)在来自患者的血浆中的最小稳态血浆药物浓度(C_{min ss})是约55ng/mL至约9126ng/mL；或

(iii)化合物(1)在来自患者的血浆中的AUC_ss是约34μg·h/mL至约300μg·h/mL，和化合物(1)在来自患者的血浆中的C_{min ss}是约55ng/mL至约9126ng/mL；和