[发明专利]一种曲氟尿苷的制备方法

说明书

本申请涉及曲氟尿苷的制备方法，包括式III化合物和式IV化合物在酸存在下，在第一溶剂中反应得到式II化合物，并进一步反应得到曲氟尿苷。

相关申请的引用

本申请要求于2018年07月24日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201810817373.6号中国专利申请的权益，在此将其全部内容以援引的方式整体并入本文中。

技术领域

本申请涉及有机化学和药物化学领域，具体而言，本申请涉及一种曲氟尿苷的制备方法。

背景技术

曲氟尿苷，分子式：C₁₀H₁₁F₃N₂O₅，分子量：296.2，全名：1-(2-脱氧-β-D-赤型呋喃核糖)-5-三氟甲基-2，4-二羟基嘧啶，英文名：Trifluridine，其化学结构如下：

曲氟尿苷对单纯疱疹病毒(HSV-1和HSV-2)作用最强，对腺病毒、牛痘病毒、巨细胞病毒、带状疱疹病毒亦具一定作用，对阿昔洛韦耐药的疱疹病毒有效。其三磷酸衍生物可结合进DNA并与三磷酸胸腺嘧啶脱氧核苷竞争性地抑制DNA多聚酶。对病毒DNA和宿主细胞的DNA无选择性。适用于单纯疱疹性角膜炎、结膜炎及其它疱疹性眼病。

曲氟尿苷的合成过程中，关键中间体(即式II化合物)存在α和β两种构型，而制备得到高β/α比例的式II化合物是制备过程中需要解决的技术问题。

专利文献CN1366530A公开了提高曲氟尿苷中间体β选择性的制备方法，但是其难以用于工业化生产。首先，该方法采用的式(2)所示的纯α构型的核糖原料，在市面上获得难度较大，容易购买得到的是α/β混合构型的原料。其次，文献提示了无溶剂或少溶剂反应，其中无溶剂反应不适用于工业化生产，而少溶剂反应时存在反应体系粘稠难以搅拌的问题。

因此，进一步寻找一种更适合工业化生产的曲氟尿苷制备方法仍是本领域亟待解决的问题。

发明内容

一方面，本申请提供了一种式II化合物的制备方法，其中，式III化合物和式IV化合物在酸的存在下，在第一溶剂中反应，以得到式II化合物，

其中，X选自卤原子；

R¹、R²各自独立地选自氢、甲基或卤原子；

R³、R⁴为羟基保护基；以及

所述酸选自HCl、甲酸、乙酸或乙酸酐中的一种或两种以上的混合物。

在本申请的一些实施方案中，X选自氯或溴。

在本申请的一些实施方案中，X选自氯。

在本申请的一些实施方案中，R¹、R²各自独立地选自氟、氯、溴或碘。

在本申请的一些实施方案中，R¹、R²各自独立地选自氯或溴。

在本申请的一些实施方案中，R¹、R²均为氯。

在本申请的一些实施方案中，R³、R⁴各自独立地选自TMS、TBDPS、TBDMS或TIPS。

在本申请的一些实施方案中，R³、R⁴各自独立地选自TMS或TBDMS。