[发明专利]癌症疫苗

说明书

本公开涉及包含DnaJ热休克蛋白家族(Hsp40)成员B7或其免疫原性片段的免疫原性剂；包含编码所述蛋白或其至少一个免疫原性片段的核酸的DNA疫苗；用于治疗癌症的药物组合物或载体或DNA疫苗；以及治疗癌症的方法，包括使用所述免疫原性剂或药物组合物或载体或DNA疫苗。

技术领域

本公开涉及包含DNA J热休克蛋白家族(Hsp40)成员B7或其免疫原性片段的免疫原性剂；包含编码所述蛋白质或其至少一个免疫原性片段的核酸的DNA疫苗；用于治疗癌症的药物组合物或载体或DNA疫苗；以及治疗癌症的方法，包括使用所述免疫原性剂或药物组合物或载体或DNA疫苗。

背景技术

尽管可以理解，围绕癌症免疫疗法临床研究的结果令人兴奋，但实际结果却令人失望。用于免疫疗法的许多上调的肿瘤相关抗原(tumour associated antigen,TAA)靶标通常在某种程度上在健康组织中或在健康组织上表达，例如在自身抗原癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)，因此定向针对此类抗原的免疫应答可能会导致不良副作用。确实，我们已经发现T细胞对CEA的反应与接受结肠直肠癌(colorectal cancer,CRC)治疗的患者的早期疾病复发相关。因此，鉴定可以通过免疫疗法靶向的有用的TAA是以下各项之间的平衡：i)肿瘤表达，ii)相同抗原在健康组织中的表达水平；iii)控制由相同抗原驱动的抗原特异性免疫抑制反应。T细胞交叉反应性使挑战进一步复杂化，这可能导致远端组织的脱靶效应，并可能导致潜在的致命后果。

尽管靶向新表位的免疫疗法很有希望，因为它们可能与自身抗原相差很大，从而确保没有交叉反应性，但它们高度聚焦于个体水平，因此开发成本过高。对于与更广泛的群体相关的疗法，例如癌症疫苗，针对癌症的免疫动员单克隆T细胞受体(immune mobilisingmonoclonal T-cell receptors Against Cancer,ImmTAC)和嵌合抗原受体T(ChimericAntigen Receptor T,CAR-T)细胞，抗原必须在多个个体的相同肿瘤类型中广泛表达，并且在健康组织中的含量最低。理想情况下，研发管线(discovery pipeline)会涉及大规模分析候选TAA，然后根据免疫原性和组织特异性表达进行选择。符合这些标准的候选者可以作为合适的癌症疫苗接种进行进一步探索。

在CRC方面，已知的TAA包括CEA、GUCY2C、5T4、MAGE抗原和Her-2，并且对癌-睾丸抗原表达组(cancer-testis antigen expression panel)进行的数项大型研究已经鉴定出了新抗原；但是这些抗原的问题在于，它们通常仅在有限比例的肿瘤中表达。在这些抗原中，CEA、GUCY2C和5T4已向临床前研究和临床研究发展。

因此，需要可以向广泛的群体，理想的是向不同HLA型的群体施用的新型癌症疫苗。理想的疫苗会诱导或增强T细胞对仅在转化的癌细胞而不是正常细胞中表达的靶抗原的反应；这对于避免脱靶毒性很重要。理论上对配对的肿瘤和健康组织进行基因组分析有助于TAA的鉴定，但实际上似乎受到每个测序样品中细胞输入多样性的限制。

在差异表达分析中，对RNA测序(RNA-seq)的日益使用为启动TAA研发流程提供了一种有用的方法。然而，对于结肠来说，免疫细胞、上皮细胞和基质细胞的混合物会使研究的表达谱复杂化，从而阻碍了显著差异表达的基因的鉴定，特别是当人们还认为肿瘤免疫浸润在个体和肿瘤位置之间变化时。