[发明专利]双功能结合多肽

说明书

本发明提供了包含pMHC结合部分和PD‑1激动剂的双功能结合多肽。

背景

已知PD-1途径在调节免疫系统中的抑制信号和刺激信号之间的平衡中起着至关重要的作用。PD-1途径的活化下调免疫活性，从而促进外周免疫耐受并预防自身免疫(Keir等人,Annu Rev Immunol,26:677-704,2008；Okazaki等人,Int Immunol 19:813-824,2007)。PD-1是在活化的免疫细胞(包括T细胞、B细胞、NK细胞和单核细胞)的表面上表达的跨膜受体蛋白(Agata等人,Int Immunol 8:765-772,1996)。PD-1的胞质尾区包含基于免疫受体酪氨酸的抑制基序(ITIM)。PD-L1和PD-L2是PD-1的天然配体，并在抗原呈递细胞的表面上表达(Dong等人,Nat Med.,5:1365-1369,1999；Freeman等人,J Exp Med 192:1027-1034,2000；Latchman等人,Nat Immunol 2:261-268,2001)。配体接合后，磷酸酶被募集到PD-1的ITIM区，从而导致TCR介导的信号传导被抑制，并且随后淋巴细胞的增殖、细胞因子的分泌和细胞毒活性降低。PD-1还可以通过其抑制来自共刺激的生存信号的能力来诱导T细胞凋亡(Keir等人,Annu Rev Immunol,26:677-704,2008)。

PD-1途径在控制自身免疫中的中心作用首先通过观察到PD-1敲除小鼠患上迟发性进行性关节炎、狼疮样肾小球性肾炎和自身免疫心肌病而被证明(Nishimura等人,Immunity 11:141-151,1999；Nishimura等人,Science 291:319-322,2001)。此外，在非肥胖型糖尿病(NOD)小鼠中引入PD-1缺陷显著加速了糖尿病的发生，从而导致所有小鼠在10周龄之前患上糖尿病(Wang等人,PNAS 102:11823-11828,2005)。在人类中，PD-1似乎也显示出相当的调节功能。已将PD-1基因内的单核苷酸多态性与包括红斑狼疮、多发性硬化症、I型糖尿病、类风湿性关节炎和格雷夫斯病的多种自身免疫性疾病联系起来(Prokunina等人,Arthritis Rheum 50:1770,2004；Neilson等人,Tissue Antigens 62:492,2003；Kroner等人,Ann Neurol 58:50,2005；Okazaki等人,Int Immunol 19:813-824,2007)；其他自身免疫性疾病中也已经报道了PD-1途径的扰乱(Kobayashi等人,J Rheumatol 32:215,2005；Mataki等人,Am J Gastroenterol 102:302,2007)。最后，已将拮抗性抗体对PD-1途径的阻断与癌症患者中的自身免疫副作用关联起来(Michot等人,Eur J Cancer 54:139-148,2016)。

导致PD-1途径活化的治疗策略为自身免疫疾病的治疗提供了有希望的方法。例如，已显示过表达PD-L1的人造树突细胞降低了小鼠模型中脊髓炎症以及实验性自身免疫性脑脊髓炎的临床严重性(Hirata等人,J Immunol 174:1888-1897,2005)。此外，已显示表达PD-L1伴随阻断共刺激分子的重组腺病毒预防BXSB小鼠的狼疮性肾炎(Ding等人,ClinImmunol 118:258-267,2006)。已经开发了许多PD-1激动剂抗体以用于治疗人的各种自身免疫疾病(例如，参见WO2013022091、WO2004056875、WO2010029435、WO2011110621、WO2015112800)。然而，尽管开发了这些试剂，但几乎没有证据提示可溶性试剂有效触发PD-1信号传导，并且据我们所知，只有一种这样的分子已进入了临床试验用于治疗牛皮癣(参见NCT03337022)。PD-1激动剂的给药还可能触发远离疾病部位的全身免疫作用，从而导致临床毒性。因此，需要用于治疗自身免疫疾病的更安全且更有效的PD-1激动剂疗法。

本发明人出人意料地发现，包含与肽-MHC结合部分融合的PD-1激动剂的分子导致对PD-1信号传导的有效抑制。