[发明专利]用于条件性激活免疫球蛋白分子的结合部分

说明书

本文公开了结合部分，其包含用于掩蔽结合分子与其靶标的结合的非CDR环和用于结合大体积血清蛋白的CDR。还提供了含有所述结合部分的条件活性靶标结合蛋白。进一步提供了包含本文公开的结合蛋白的药物组合物和使用这类制剂的方法。

交叉引用

本申请要求2018年5月14日提交的第62/671,344号、2018年5月14日提交的第62/671,349号、2018年11月6日提交的第62/756,429号和2018年11月6日提交的第62/756,453号美国临时申请的权益，所述临时申请中的每一个均通过引用整体并入本文。

援引并入

本说明书中所提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度犹如具体地且单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请均通过引用而并入，并且犹如以其整体阐述。

背景技术

T细胞接合物将T细胞暂时栓系在肿瘤细胞上，并介导T细胞指导的肿瘤杀伤。T细胞接合物(engager)，如兰妥莫单抗(blinatumomab)已在若干血液系统恶性肿瘤中显示出临床活性。在实体瘤中采用T细胞接合物受到缺乏肿瘤抗原的限制，在肿瘤与正常组织之间有充分的差异表达。优先在肿瘤微环境中具有活性的T细胞接合物可以安全地靶向更多的实体瘤抗原。

存在以下需求：延长治疗性、诊断性或成像分子在循环中的半衰期，并且还改善其在没有非特异性结合的情况下达到预期位置(例如肿瘤细胞)内的其靶标的能力。

发明内容

一个实施方案提供了一种包含非CDR环和可切割连接体的结合部分，其中所述部分能够掩蔽结合分子与其靶标的结合，其中所述结合分子包括免疫球蛋白分子或非免疫球蛋白分子。在一些实施方案中，所述部分是天然肽、合成肽、工程化支架或工程化大体积血清蛋白。在一些实施方案中，所述工程化支架包括sdAb、scFv、Fab、VHH、III型纤连蛋白结构域、免疫球蛋白样支架、DARPin、胱氨酸结肽、脂质运载蛋白、三螺旋束支架、蛋白G相关的白蛋白结合模块，或DNA或RNA适体支架。在一些实施方案中，所述部分能够与大体积血清蛋白结合。在一些实施方案中，所述非CDR环来自可变域、恒定域、C1-set域、C2-set域、I-域或其任意组合。在一些实施方案中，所述部分进一步包含互补决定区(CDR)。在一些实施方案中，所述部分能够与大体积血清蛋白结合。在一些实施方案中，所述大体积血清蛋白是延长半衰期的蛋白质。在一些实施方案中，所述大体积血清蛋白是白蛋白、转铁蛋白、IgG1、IgG2、IgG4、IgG3、IgA单体、因子XIII、纤维蛋白原、IgE或五聚体IgM。在一些实施方案中，所述大体积血清蛋白是白蛋白、转铁蛋白、因子XIII或纤维蛋白原。在一些实施方案中，所述结合部分内的CDR提供对所述大体积血清蛋白具有特异性的结合位点。在一些实施方案中，所述结合部分能够通过所述结合部分与所述靶抗原结合域或非免疫球蛋白结合部分之间的特异性分子间相互作用来掩蔽所述靶抗原结合域(如免疫球蛋白分子)或非免疫球蛋白结合分子与其靶标的结合。在一些实施方案中，所述结合部分内的非CDR环提供对所述结合部分与所述靶抗原结合域(如免疫球蛋白分子)或非免疫球蛋白结合分子的结合具有特异性的结合位点。